Toll-like receptory jsou mikrobiální senzorové proteiny, které rozpoznávají širokou škálu patogenů, jsou kritickým proteinem v počáteční ochraně proti infekci; vytvářejí okamžitou, ale relativně nespecifickou odpověď. Tento minipřehled upozorňuje na roli, kterou TLR hrají ve vrozené imunitě, včetně informací o signálních drahách TLR a molekulách s nimi spojených.
Prohlédněte si celou naši nabídku protilátek proti TLR
Mini-přehled receptorů podobných tokům (TLR)
Stáhnout jako PDF
TLR a vrozená imunita
Receptory podobné tokům (TLR) jsou základními složkami vrozené imunitní odpovědi, a proto jsou jedním z klíčových faktorů podílejících se na rozpoznávání a obraně proti napadajícím patogenům. Jsou to transmembránové receptory, které mohou být lokalizovány buď na povrchu buněk, nebo v endozomálních vezikulech. Patří do rodiny receptorů pro rozpoznávání vzorů (pattern recognition receptor – PRR) spolu s receptory pro manózu (CD206), NOD a NALP. Vzhledem k tomu, že se podílejí na identifikaci „já“ vs. „ne-já“, předpokládá se, že se také podílejí na autoimunitních onemocněních.
Toll-like receptory představují rodinu proteinů nezbytných pro vrozený imunitní systém, která je konzervována od rostlin po savce.
V letech 1996 a 1997 Lamaitre a jeho kolegové ukázali, že gen Toll, dorzoventrální regulátor vývoje drozofily, se také podílí na vrozené imunitní odpovědi na houby a grampozitivní bakterie (1, 2). Tato role byla v souladu se strukturní podobností intracelulární domény genu Toll s receptorem interleukinu-1B.
Téměř ve stejné době Janewayova skupina klonovala jeden ze savčích homologů drozofilního Tollu, později pojmenovaný Toll-like receptor 4 (TLR4). Pozorovali, že dominantní aktivní forma TLR4 je schopna stimulovat NFkB a zánětlivé geny závislé na NFkB a že TLR4 indukuje expresi CD80 (3).
Exprese ko-stimulační molekuly CD80 je nezbytná pro aktivaci naivních T lymfocytů a její indukce TLR4 byla prvním důkazem, že vrozený imunitní systém se může podílet na polarizaci naivních T lymfocytů a aktivovat adaptivní imunitu (3).
Geny TLR a jejich exprese
U člověka bylo dosud identifikováno 11 genů TLR a u myší 13 genů. Lze je rozdělit do tříd na základě jejich funkce a sekvence. Ačkoli všechny jsou membránové proteiny, některé TLR jsou lokalizovány v intracelulárních vezikulách.
Ačkoli je exprese TLR velmi široká a některé tkáně exprimují více než jeden typ TLR, nejvyšší úroveň exprese a největší rozsah TLR je na tkáních zapojených do vrozené imunity (4).
Molekuly spojené s TLR
Vnitrobuněčná doména TLR se vzhledem k podobnosti s receptorem IL-1 označuje jako Toll/IL-1 (TIR), zatímco extracelulární část obsahuje doménu bohatou na leucinové repetice (LRR). O TIR je známo, že se podílí na přenosu signálu, zatímco o LRR se předpokládá, že přímo rozpoznává kognátní ligand.
Po vazbě ligandu se TLR dimerizují nebo asociují s jinými receptory. Doména TIR interaguje s dalšími intracelulárními proteiny obsahujícími TIR.
Byly popsány čtyři intracelulární adaptorové proteiny, které obsahují doménu TIR:
- MyD88
- TRIF (nebo TICAM-1)
- TIRAP (nebo MAL)
- TICAM-2 (nebo TRAM)
MyD88 a TRIF definují dvě nezávislé signální dráhy, zatímco MAL a TICAM fungují jako přemosťující molekuly.
Signální dráha TLR
Signální dráha TLR
Všechny TLR s výjimkou TLR3 mohou signalizovat prostřednictvím MyD88. TLR2 a TLR4 však k rekrutování MyD88 vyžadují TIRAP. MyD88 zase rekrutuje IRAK1 a IRAK4, které se po fosforylaci od MyD88 disociují. Dále IRAK1 a IRAK4 interagují s TRAF6, který následně aktivuje dráhu NFkB, AP1 a IRF5 a nakonec stimuluje transkripci zánětlivých cytokinů.
Pro dokončení tohoto úkolu TRAF6 přímo fosforyluje IRF5, zatímco aktivuje AP1 prostřednictvím MAP kináz. Uvolnění NFkB z jeho inhibitoru IKB vyžaduje rekrutování proteinů TAK1 a TAB z TRAF6, které působí na IKB kinázu (IKKa/IKKB/NEMO).
TLR7, TLR8 a TLR9 indukují signalizaci IFN typu I prostřednictvím MyD88. V tomto případě se předpokládá, že MyD88 přímo aktivuje IRF1 a nepřímo aktivuje IRF7 prostřednictvím interakce TRAF6 s TRAF3.
Místo působení prostřednictvím MyD88 signalizuje TLR3 prostřednictvím TRIF. Tato cesta však nakonec aktivuje stejné efektory:
TLR4 je unikátní v tom, že využívá jak MyD88, tak TRIF jako intracelulární adaptorové molekuly. Vyžaduje také přemosťující molekulu TRAM pro rekrutování TRIF a TIRAP pro rekrutování MyD88.
Zajímavé je, že se zdá, že TLR4 využívá obě cesty postupně a ne ze stejného kompartmentu (5). Když TLR4 naváže LPS, rekrutuje se TIRAP a následně rekrutuje signalizaci MyD88 z plazmatické membrány k aktivaci transkripce cytokinů. LPS také podporuje internalizaci TLR4 prostřednictvím endocytózy, což je událost, která vypíná signalizaci MyD88. V tomto okamžiku internalizovaný TLR4 pokračuje v signalizaci z endolyzozomálního kompartmentu, ale nyní působí prostřednictvím TRAM/TRIF a vede k transkripci interferonových genů.
Pro další informace o receptorech rozpoznávání vzorů včetně TLR navštivte naši webovou stránku Receptory rozpoznávání vzorů a prohlédněte si nabídku dostupných protilátek.
- Lemaitre, B. et al. (1996) Dorsoventrální regulační genová kazeta spätzle/Toll/cactus řídí silnou antimykotickou odpověď u dospělců drozofily.
Cell. 86:973-83 - Lemaitre, B. et al. (1997) Drosophila hostitelská obrana: diferenciální indukce antimikrobiálních peptidových genů po infekci různými třídami mikroorganismů.
Proc Natl Acad Sci U S A. 94:14614-9 - Medzhitov, R. et al. (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity.
Nature. 388:394-7 - Zarember, K.A. a Godowski, P.J. (2002) Tkáňová exprese lidských Toll-like receptorů a rozdílná regulace mRNA Toll-like receptorů v leukocytech v reakci na mikroby, jejich produkty a cytokiny.
J. Immunol. 168:554-561 - Barton, G.M. a Kagan, J.C. (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization.
Nat Rev Immunol. 9:535-42
Další čtení
- Montero Vega, M.T. a De Andrés Martín, A. (2009) The significance of toll-like receptors in human diseases.
Allergol Immunopathol(Madr). 37:252-63 - Montero Vega, M.T. a De Andrés Martín, A. (2008) Toll-like receptors: a family of innate sensors of danger that alert and drive immunity.
Allergol Immunopathol(Madr). 36:347-57 - Uematsu, S. a Akira, S. (2008) Toll-Like receptory (TLR) a jejich ligandy.
Handb Exp Pharmacol. :1-20 - Bauer, S. a kol (2009) Pattern recognition by Toll-like receptors.
Adv Exp Med Biol. 653:15-34 - Schmidt M. et al (2010) Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel.
Nat Immunol. 2010 Aug 15.