Membranózní nefropatie

Co je to membranózní nefropatie?

Membranózní nefropatie (MN) je onemocnění ledvin, které postihuje filtry (glomeruly) ledvin a může způsobovat bílkoviny v moči, sníženou funkci ledvin a jejich otok. Někdy se může nazývat také membranózní glomerulopatie (tyto termíny se mohou používat zaměnitelně a znamenat totéž).

Membranózní nefropatie je jednou z nejčastějších příčin nefrotického syndromu u dospělých. Nefrotický syndrom zahrnuje značné množství bílkovin v moči (nejméně 3,5 gramu denně), nízkou hladinu bílkovin (albuminu) v krvi a otoky (edémy).

Membranózní nefropatie se může vyskytnout sama o sobě (primární) nebo v důsledku jiného onemocnění či základní příčiny (sekundární). O tom bude více pojednáno později, ale mezi věci, které mohou způsobit sekundární MN, patří lupus, rakovina nebo některé léky. Na této stránce se zaměříme především na primární MN.

Membranózní nefropatie je považována za autoimunitní onemocnění, což znamená, že ji způsobuje vlastní imunitní systém. MN je způsobena hromaděním imunitních komplexů ve filtrech (glomerulech) samotné ledviny. imunitní systém normálně vytváří protilátky, aby něco rozpoznal a navázal se na to (tzv. antigen). Když se protilátka naváže na antigen, nazývá se to imunitní komplex. Antigeny jsou obvykle pro tělo cizí, například virus nebo bakterie. Někdy však tělo může vytvářet protilátky, které rozpoznají a naváží se na něco v těle samotném (nikoliv cizího) – tyto typy protilátek se nazývají autoprotilátky. Imunitní komplexy jsou obvykle z krve odstraněny dříve, než způsobí nějaké problémy, ale za určitých podmínek se mohou hromadit v různých částech těla. U MN se tyto imunitní komplexy (protilátky vytvořené imunitním systémem navázané na antigeny) zachycují ve filtrech ledvin (glomerulech). Ve většině případů MN se protilátky vytvářejí proti antigenu, který je součástí samotného ledvinového filtru (glomerulu). Tyto protilátky a antigeny společně vytvářejí imunitní komplexy, které uvíznou v ledvinovém filtru (glomerulu) a způsobí onemocnění.

Nedávno byla objevena a identifikována protilátka, která způsobuje většinu případů membranózní nefropatie. Přibližně u 70-80 % pacientů s primární MN (což znamená, že jejich MN není spojena s jinými nemocemi nebo příčinami nebo není jejich příčinou) se v ledvinách a/nebo krevním řečišti nachází protilátka zvaná anti-PLA2R. Protilátka anti-PLA2R (zkratka pro protilátku proti receptoru fosfolipázy A2) se váže na receptor fosfolipázy A2 (antigen). Receptor fosfolipázy A2 je bílkovina, která se nachází ve filtru ledvin (glomerulu), konkrétně v buňce zvané podocyt, která tvoří část tohoto filtru (viz níže). Byla objevena i další protilátka nazvaná anti-THSD7A (zkratka pro anti-thrombospondin type 1 domain-containing 7A), která se však vyskytuje u mnohem menšího počtu pacientů s primární MN, pouze asi u 2-3 %. Jedná se o protilátku proti jinému antigenu THSD7A, který se rovněž nachází v ledvinovém filtru (další bílkovina v podocytu).

Jak to vypadá?

Níže je schéma, jak se imunitní komplexy ukládají v ledvině. Tento obrázek ukazuje příčný řez částí ledvinového filtru (glomerulu). Zahrnuje různé vrstvy, včetně buněk tvořících kapilární cévu (endotelová buňka, žlutě), bazální membránu (šedě) a vrstvu ledvinových buněk (podocyt, zeleně). Krev uvnitř kapilární cévy je filtrována přes tyto vrstvy a stává se močí. Protilátky (ve tvaru písmene Y, na obrázku černé) v krevním řečišti se vážou na antigeny (trojúhelníky, na obrázku černé) a vytvářejí imunitní komplexy, které uvíznou a hromadí se mezi vrstvami filtru (glomerulu). Tyto imunitní komplexy také aktivují imunitní systém a způsobují zánět. Nahromadění těchto imunitních komplexů a zánět způsobují, že filtr přestává správně fungovat a může vést k poškození ledvin. Za normálních okolností filtr (glomerulus) propouští vodu, elektrolyty a některé odpadní látky, které se stávají močí, a větší věci, jako jsou krevní buňky a bílkoviny, jsou příliš velké na to, aby filtrem prošly – zůstávají tedy v krvi. Při tomto onemocnění však mohou bílkoviny a krevní buňky unikat do moči, protože filtr nefunguje správně.

Níže uvedený obrázek ukazuje část glomerulu a porovnává normální a glomerulus postižený MN. Vpravo jsou černé skvrny nebo hrudky (na jednu z nich ukazuje šipka) kolekce imunitních komplexů (komplexy antigen-protilátka). Jak se mezi vrstvami filtrů hromadí více těchto imunitních komplexů, dochází k jejich ztluštění. Ledvinové buňky (na obrázku zelené, nazývané podocyty), které tvoří část filtru, se vlivem imunitních komplexů a zánětu způsobeného imunitním systémem poškodí a přestanou správně fungovat. Na obrázku vpravo vidíte, že šedá vrstva (bazální membrána) zesílila a začala vyplňovat prostory mezi černými skvrnami/hrudkami. Můžete také vidět, že zelená buňka nevypadá stejně jako u normální zdravé filtrační kličky (kapilární kličky) vlevo.

Pod mikroskopem se filtry (glomeruly) v ledvině ztlušťují, odtud pochází název membranózní nefropatie.

Příklad je uveden níže – ze 2 různých vzorků ledvinové biopsie. Jedná se o příčné řezy, takže kličky jsou příčnými řezy kapilárních cév a filtrů. Vlevo je normální glomerulus (filtr) a vpravo jsou kličky v glomerulu ztluštělé u někoho s membranózní nefropatií. Černé šipky na obrázcích ukazují na tloušťku kapiláry (stěny malé cévy). Všimněte si, o kolik je tato stěna silnější u pacienta s MN (vpravo).

Na obrázku níže je další mikroskopický snímek vzorku biopsie ledviny od někoho, kdo má MN. Tento obrázek byl pořízen z elektronového mikroskopu, který vzorek zvětšuje ještě více než obrázky výše (asi milionkrát větší než ve skutečnosti). Tmavší šedé hrudky/bloby jsou sbírky imunitních komplexů, které uvízly mezi vrstvami filtrační kličky (kapilární kličky) v glomerulu. Kapilára (drobná cévka) je oválný tvar táhnoucí se napříč obrázkem, protože tento obrázek ukazuje příčný řez cévkou.

Kdo onemocní membranózní nefropatií?

MN se nejčastěji vyskytuje u dospělých ve starším až středním věku, po padesátce a šedesátce, i když se může objevit dříve nebo později. U dětí je vzácná. Muži jsou postiženi častěji než ženy a mnohem častěji se vyskytuje u bělochů (oproti černochům).

Jak jsem k ní přišel?

Přestože do jisté míry chápeme, jak toto onemocnění probíhá a jak dochází k bílkovině v moči a poškození ledvin, nechápeme, proč k němu dochází u určitých lidí. To znamená, že nevíme, proč se u některých lidí tyto protilátky vyvinou, zatímco u většiny lidí ne, a proč k onemocnění dojde, když k němu dojde (obvykle v pozdějším věku), a ne kdykoli jindy.

Stejně jako u jiných druhů autoimunitních onemocnění (např. lupus, revmatoidní artritida nebo Crohnova choroba) se domníváme, že k rozvoji onemocnění pravděpodobně přispívá více věcí – to znamená více věcí, které se musí vyskytnout, aby se imunitní systém zaměřil na tělo a napadl ho/poškodil (spíše než aby se zaměřil pouze na cizí věci, jako jsou infekce). Někteří lidé mohou mít gen nebo geny, které zvyšují pravděpodobnost výskytu autoimunitních onemocnění (jsou náchylnější k jejich rozvoji). Ačkoli někteří lidé mohou mít větší pravděpodobnost, že onemocní autoimunitním onemocněním, pokud mají členy rodiny s autoimunitním onemocněním, MN není genetické onemocnění a nepřenáší se z rodičů na jejich děti. U lidí, kteří mohou mít vyšší riziko vzniku autoimunitního onemocnění, mohou určité události nebo spouštěče nakonec způsobit vznik onemocnění – například infekce nebo jiný zánět v těle, který může aktivovat imunitní systém. Jedná se však o hypotézy a v tuto chvíli nerozumíme tomu, proč jeden člověk onemocní MN, zatímco jiný ne.

Jak již bylo zmíněno, MN může být primární (autoimunitní onemocnění, které je běžně způsobeno protilátkou anti-PLA2R bez dalších přidružených příčin nebo onemocnění) nebo může být sekundární (v důsledku jiného onemocnění nebo příčiny). U sekundární MN dochází ke stejnému typu poškození ledvin, ale je spojeno s něčím jiným nebo je způsobeno něčím jiným. Mezi nejčastější onemocnění patří:

Systémová lupus erythematodes (SLE neboli lupus)
Hepatitida B a C
Nádorová onemocnění (zejména plic nebo tlustého střeva)

Sekundární MN je také spojena s některými léky. Nejčastěji se jedná o NSAID (nesteroidní protizánětlivé léky, jako je ibuprofen, naproxen nebo diklofenak). Protože hepatitida a rakovina mohou být spojeny s membranózní nefropatií, každý, u koho se zjistí MN, by měl být testován na hepatitidu a měl by se ujistit, že má aktuální screening rakoviny odpovídající jeho věku. Ke kontrole hepatitidy lze provést krevní test. Screening rakoviny vhodný pro daný věk může zahrnovat vyšetření, jako je stěr z rodidel, mamografické vyšetření, kolonoskopie nebo CT vyšetření plic (u osob, které kouří nebo kouřily). Váš lékař vám může objasnit, která z těchto vyšetření jsou pro vás vhodná nebo nezbytná.

Nefrotický syndrom

Membranózní nefropatie často způsobuje nefrotický syndrom. Nefrotický syndrom je skupina příznaků nebo změn, které se často vyskytují společně u někoho, kdo ztrácí hodně bílkovin do moči. Nefrotický syndrom se může vyskytnout i u jiných onemocnění, která způsobují ztráty velkého množství bílkovin do moči. Přestože nefrotickým syndromem trpí mnoho lidí s MN, ne u všech se vyskytuje. Nefrotický syndrom zahrnuje tyto nálezy:

Nejméně 3,5 gramu bílkovin v moči za den (proteinurie). Tuto hodnotu lze změřit na základě 24hodinového sběru moči, ale lze ji také odhadnout na základě jednoho vzorku moči. K odhadu množství proteinurie z jednoho vzorku moči se používá poměr bílkovin v moči ke kreatininu – ten poskytuje odhad, kolik gramů bílkovin by bylo ve 24hodinovém vzorku moči.
Nízká hladina bílkovin (albuminu) v krvi
Otok (někdy nazývaný edém)

Může také zahrnovat:

Vysoký cholesterol
Zvýšené riziko vzniku krevních sraženin

Jaké jsou příznaky?

Nejčastějším příznakem MN je otok (někdy nazývaný edém). Ten může být od mírného až po závažný. Většina lidí s tímto onemocněním má nějaký otok a často je to první příznak, kterého si lidé všimnou. U MN (na rozdíl od některých jiných onemocnění, která způsobují bílkovinu v moči, a nefrotického syndromu) se otoky obvykle objevují pomalu (v průběhu týdnů až měsíců), ale někdy se mohou objevit rychleji. Obvykle začíná na chodidlech, kotnících nebo nohách, ale může se objevit kdekoli na těle, včetně břicha, rukou nebo paží a obličeje.

Otok u MN vzniká v důsledku hromadění tekutiny v těle, a to konkrétně v různých tkáních. Když se tekutina hromadí, může se někdy dostat do plic a způsobit potíže s dýcháním nebo dušnost. To je méně časté než otoky, ale u lidí, kteří je mají, to může být nejvíce patrné při chůzi nebo námaze nebo při ležení na rovině.

Někteří lidé s MN – zejména lidé, kteří mají nefrotický syndrom (s velkým množstvím bílkovin v moči a nízkou hladinou bílkovin v krvi) – se cítí velmi unavení nebo vyčerpaní. Nevíme přesně, jak nebo proč k tomu dochází, ale někteří lidé s MN (a dalšími nemocemi, které způsobují nefrotický syndrom) to pozorují.

Když se bílkovina dostane přes filtr v ledvinách do moči, může moč zpěnit nebo bublat. Někteří lidé si této změny v moči mohou všimnout dříve, než se u nich objeví jiné příznaky.

Při MN se mohou objevit i další příznaky, ale ty výše uvedené patří mezi nejčastější a lidé s MN si jich často všimnou jako první.

Jak se diagnostikuje?

Membranózní nefropatie je neobvyklé onemocnění a diagnóza může být někdy opožděná. Protože otok, který je nejčastějším příznakem, může být způsoben mnoha různými onemocněními nebo problémy (včetně problémů s ledvinami, srdcem nebo játry), nemusí být ledviny jako příčina identifikovány hned. Nejčastěji se diagnostikuje, když se u někoho vyhodnotí přítomnost bílkoviny v moči (normálně by bílkovina v moči být neměla). Někteří lidé jdou k lékaři kvůli příznakům (např. otokům) a vyšetření moči odhalí bílkovinu v moči. Jindy může být vyšetření moči provedeno z jiného důvodu (například při běžné lékařské prohlídce) a bílkovina v moči se objeví. Hladinu bílkovin lze měřit (nebo kvantifikovat) na základě 24hodinového sběru moči nebo odhadovat z jednoho vzorku moči. Další hodnocení obvykle zahrnuje měření funkce ledvin (z krevního testu zvaného kreatinin) a provedení dalších krevních testů.

Různá onemocnění ledvin – nejen MN – mohou způsobovat bílkovinu v moči a k diagnostice konkrétního onemocnění způsobujícího bílkovinu v moči je nakonec nutná biopsie ledviny. Biopsie ledviny je zákrok, při kterém se pomocí jehly odebere vzorek ledvinové tkáně, který se prohlédne pod mikroskopem. To umožňuje vidět jednotlivé glomeruly (ledvinové filtry) pod velkým zvětšením. Na tkáni ledviny z biopsie lze provést další testy, které pomohou stanovit diagnózu. Krevní testy a měření bílkovin v moči mohou být užitečné k pochopení závažnosti onemocnění a k vyloučení nebo hledání určitých příčin, proto se tyto testy často provádějí jako součást vyšetření, ale k diagnóze MN je nutná biopsie.

Protože většina lidí s MN má protilátky anti-PLA2R, lze provést vyšetření krve na přítomnost těchto protilátek. Pokud je pozitivní, je velmi pravděpodobné, že někdo má MN. Negativní test však neznamená, že někdo nemá MN, a biopsie ledviny je důležitá pro potvrzení diagnózy a také pro získání dalších informací, podle kterých se řídí léčba.

Jaká je léčba?

Léčba MN obvykle zahrnuje několik různých částí, které řídí nefrolog (specialista na ledviny).

ACE-inhibitor nebo ARB – jedná se o léky na krevní tlak, které mohou snížit množství bílkovin v moči. Tyto léky jsou obvykle prvním krokem v léčbě MN. Ačkoli byly navrženy jako léky na krevní tlak, u MN se používají ke snížení množství bílkovin unikajících do moči a mohou mít další výhodu v tom, že pomáhají kontrolovat krevní tlak, pokud je zvýšený. Někdy tyto léky nelze použít, pokud má někdo příliš nízký krevní tlak (protože mohou krevní tlak snížit) nebo pokud má někdo vysokou hladinu draslíku v krvi (protože mohou hladinu draslíku zvýšit). U většiny lidí, pokud neexistuje kontraindikace, by však měl být některý z těchto léků použit.

InhibitoryACE (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu) zahrnují lisinopril (Zestril, Prinivil), enalapril (Vasotec), ramipril (Altace), benazepril (Lotensin) a chinapril (Accupril). Mezi ARB (blokátory receptorů pro angiotenzin II) patří losartan (Cozaar), valsartan (Diovan), irbesartan (Avapro), telmisartan (Micardis), olmesartan (Benicar) a kandesartan (Atacand).

Léky na odstranění tekutin (diuretika) – mohou být použity k léčbě otoků, pokud k nim dojde. Otoky mohou být velmi obtěžujícím nebo problematickým příznakem MN, a proto mohou být tyto léky důležitou součástí léčby onemocnění. Neléčí však samotnou MN. Mezi diuretika patří furosemid (Lasix), torsemid, bumetanid (Bumex) a někdy i další.
Imunosupresivní léky – ne všichni lidé s MN budou potřebovat léky na potlačení imunitního systému, ale pro mnoho lidí s tímto onemocněním jsou důležitou součástí léčby. Mezi důvody, proč někdo může potřebovat imunosupresivní léky, patří: zhoršení funkce ledvin, vysoká hladina bílkovin v moči (zejména pokud se po určité době pozorování nezlepší) nebo komplikace způsobené nefrotickým syndromem (např. krevní sraženina).

Protože MN je autoimunitní onemocnění, při kterém se imunitní systém těla zaměřuje na vlastní tkáň (v tomto případě část glomerulu) a poškozuje ji, jsou k léčbě onemocnění u mnoha lidí potřebné léky na potlačení nebo snížení imunitního systému. Existují různé léky potlačující imunitní systém, které lze k léčbě MN použít. Protože všechny tyto léky potlačují imunitní systém, všechny zvyšují riziko infekce. Kromě toho však mají různé individuální vedlejší účinky a různé možné vedlejší účinky mohou být faktorem při rozhodování, který z nich použít.

Cyklofosfamid (Cytoxan) – jedná se o lék, který může být podáván ve formě měsíční infuze nebo jako denní tableta (ústy). Jeden z nejběžnějších režimů léčby MN zahrnuje střídání měsíčních dávek cyklofosfamidu a kortikosteroidů po dobu celkem 6 měsíců (Ponticelliho protokol).
Rituximab (Rituxan)- jedná se o lék, který se podává formou infuze, a to buď 4 týdenní dávky, nebo 2 dávky s odstupem 2 týdnů. Jeho účinek trvá v těle přibližně 6 měsíců a někdy může být po 6 měsících podána udržovací (opakovaná) dávka.
Inhibitory kalcineurinu (cyklosporin nebo takrolimus)- tyto léky se užívají ve formě tablet ústy, obvykle dvakrát denně.
Kortikosteroidy (prednison)- jedná se o lék, který se často užívá s jedním z dalších výše uvedených imunosupresivních léků (nejčastěji s cyklofosfamidem nebo s jedním z kalcineurinových inhibitorů). Kortikosteroidy nejsou samy o sobě při léčbě MN účinné, ale mohou být použity jako součást jiných režimů.

Léky na cholesterol – protože hladina cholesterolu může být u lidí s nefrotickým syndromem zvýšená, může léčba zahrnovat léky na tento problém. Nejběžnějším typem je tzv. statin a patří mezi ně atorvastatin (Lipitor), lovastatin, pravastatin (Pravachol) a rosuvastatin (Crestor).
Léčba krevního tlaku – krevní tlak je u lidí s onemocněním ledvin, včetně MN, často zvýšený. Je důležité udržovat krevní tlak pod dobrou kontrolou, aby se zabránilo poškození ledvin. Kromě ACE-inhibitoru nebo ARB, které mohou pomoci s bílkovinou v moči (výše), existuje mnoho dalších léků, které lze použít k léčbě vysokého krevního tlaku. Omezení příjmu soli může pomoci s kontrolou krevního tlaku i se snížením otoků.
Léky na ředění krve – protože u lidí s nefrotickým syndromem (bílkovina v moči, nízká hladina bílkoviny v krvi a otoky) je vyšší riziko vzniku krevních sraženin, může léčba zahrnovat také léky na ředění krve, které zabraňují vzniku krevních sraženin. Rozhodnutí, zda nasadit lék na ředění krve, je založeno na vyvážení rizika vzniku sraženiny a rizika krvácení v důsledku užívání léku na ředění krve. Existuje webová stránka, kterou můžete použít spolu se svým lékařem, abyste se mohli rozhodnout, zda by pro vás bylo prospěšné užívání léku na ředění krve. Ve většině případů by měl být lék na ředění krve vysazen, když se nefrotický syndrom zlepší a hladina bílkovin v krvi se zvýší.

Nakonec, pokud je MN považována za druhotnou příčinu něčeho jiného, pak je nejdůležitější léčit základní onemocnění (infekci, rakovinu atd.) nebo vysadit příčinný lék. To často stačí a lze se vyhnout léčbě léky potlačujícími imunitu.

Jaké jsou mé šance na uzdravení?

Až u třetiny pacientů s diagnostikovanou MN dojde během 5 let ke spontánní remisi, a to i bez imunosupresivní léčby. Při léčbě přejde onemocnění většiny pacientů do remise. Kompletní remise znamená stabilní (nebo zlepšenou) funkci ledvin a snížení hladiny bílkovin v moči na normální hodnotu. Částečná remise znamená stabilní nebo zlepšenou funkci ledvin a hladinu bílkovin v moči sníženou na méně než polovinu původní hladiny a ne v rozmezí nefrotického syndromu (<3,5 gramu/den).

U MN je však častý relaps a u pacientů, kteří se dostanou do remise buď spontánně, nebo v reakci na imunosupresivní léčbu, se může nemoc později vrátit. Dlouhodobě (po desetiletí) asi u 1/3 pacientů dojde k progresi do konečného stadia onemocnění ledvin (selhání ledvin vyžadující dialýzu), asi u 1/3 pacientů bude bílkovina v moči přetrvávat bez selhání ledvin a asi 1/3 pacientů bude v remisi.

Mezi faktory, které u MN předpovídají lepší dlouhodobý výsledek, patří nižší hladina bílkoviny v moči, žena, mladší věk (méně než 60 let) a dosažení remise.

Transplantace ledviny u membranózní nefropatie

Naneštěstí u některých pacientů s diagnózou MN nakonec dojde k selhání ledvin. Naštěstí je transplantace ledviny pro některé lidi možností léčby.

Přečtěte si obecné informace o transplantaci ledviny zde.

Vrátí se membranózní nefropatie při transplantaci ledviny?

Existuje 40% pravděpodobnost, že se MN vrátí i u transplantované ledviny. Bohužel nebyly zjištěny žádné faktory, které by nám poskytly představu o pacientech ohrožených tímto problémem. Obecně platí, že k návratu onemocnění dojde během prvních 2 let po transplantaci.

Existuje nějaká léčba membranózní nefropatie, která se vrací v transplantované ledvině?

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily různé způsoby léčby MN, která se vrací v transplantované ledvině. Rituximab je však jednou z možností, která byla k léčbě úspěšně použita.

Tuto stránku v září 2018 zkontroloval a aktualizoval doktor Shannon Murphy.