Mefoxin

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Klinická farmakologie

Po intravenózní dávce 1 g byly sérové koncentrace 110 mcg/ml po 5 minutách a klesaly na méně než 1 mcg/ml po 4 hodinách. Poločas po intravenózní dávce je 41 až 59 minut. Přibližně 85 % cefoxitinu se během 6 hodin vylučuje ledvinami v nezměněné podobě, což vede k vysokým koncentracím v moči. Probenecid zpomaluje tubulární vylučování a vytváří vyšší sérové hladiny a prodlužuje trvání měřitelných sérových koncentrací.

Cefoxitin přechází do pleurální a kloubní tekutiny a je detekovatelný v antibakteriálních koncentracích ve žluči.

V publikované studii geriatrických pacientů ve věku od 64 do 88 let s normální funkcí ledvin pro jejich věk (clearance kreatininu od 31,5 do 174,0 ml/min) se poločas cefoxitinu pohyboval od 51 do 90 minut, což vedlo k vyšším plazmatickým koncentracím než u mladších dospělých. Tyto změny byly přisuzovány snížené funkci ledvin související s procesem stárnutí.

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Cefoxitin je baktericidní látka, která působí inhibicí syntézy bakteriální buněčné stěny. Cefoxitin působí v přítomnosti některých betalaktamáz, a to jak penicilináz, tak cefalosporináz, gramnegativních a grampozitivních bakterií.

Mechanismus rezistence

Rezistence vůči cefoxitinu vzniká především hydrolýzou betalaktamázou, změnou proteinů vážících penicilin (PBPs) a snížením permeability.

Bylo prokázáno, že cefoxitin je účinný proti většině izolátů následujících bakterií, a to jak in vitro, tak při klinických infekcích popsaných v části INDIKACE A POUŽITÍ:

Bakterie grampozitivní

Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin)
Staphylococcus epidermidis (pouze izoláty citlivé na meticilin)
Staphylococcus epidermidis (pouze izoláty citlivé na meticilin).citlivé izoláty)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Gram-negativní bakterie

Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Anaerobní bakterie
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.

Následující údaje in vitro jsou k dispozici, ale jejich klinický význam není znám. Nejméně 90 % následujících mikroorganismů vykazuje in vitro minimální inhibiční koncentraci (MIC) nižší nebo rovnou citlivému bodu zlomu pro cefoxitin. Účinnost cefoxitinu v léčbě klinických infekcí způsobených těmito mikroorganismy však nebyla stanovena v odpovídajících a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Gram-negativní bakterie

Eikenella corrodens (producenti neβ-laktamáz)

Anaerobní bakterie

Clostridium perfringens
Prevotella bivia

Metody zkoušení citlivosti

Když jsou k dispozici, by měla laboratoř klinické mikrobiologie poskytovat lékaři výsledky testů citlivosti in vitro na antimikrobiální léčivé přípravky používané v nemocnicích s trvalým pobytem jako pravidelné zprávy, které popisují profil citlivosti nozokomiálních a komunitních patogenů. Tyto zprávy by měly lékaři pomoci při výběru antibakteriálního léčivého přípravku pro léčbu.

Ředicí techniky

K určení minimálních inhibičních koncentrací (MIC) antimikrobiálních látek se používají kvantitativní metody. Tyto MIC poskytují odhad citlivosti bakterií na antimikrobiální sloučeniny. MIC by měly být stanoveny pomocí standardizované testovací metody1,3. Hodnoty MIC by měly být interpretovány podle kritérií uvedených v tabulce 1.

Difuzní techniky

Kvantitativní metody, které vyžadují měření průměrů zón, rovněž poskytují reprodukovatelné odhady citlivosti bakterií k antimikrobiálním sloučeninám. Velikost zóny poskytuje odhad citlivosti bakterií k antimikrobiálním sloučeninám. Velikost zóny by měla být stanovena pomocí standardizované zkušební metody2,3. Tento postup používá k testování citlivosti mikroorganismů na cefoxitin papírové disky impregnované 30 mcg cefoxitinu. Interpretační kritéria diskové difúze jsou uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1. Interpretační kritéria testu citlivosti na cefoxitin2,4

.

	Minimální inhibiční koncentrace (mcg/ml)5,6			Difúzní průměry disku (mm)
Patogen	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤4	8	≥16	Neuplatňuje se
Neisseria gonorrhoeaea	≤2	4	≥8	≥28	24 až 27	≤23
anaerobní bakterieb	≤4	8	≥16	Neuplatňuje se
Na základě dávkovacího schématu 2 g každých 6 hodin a Klinická účinnost cefoxitinu při léčbě organismů, které dávají přechodné výsledky, není známa2. b Hodnoty odvozené pomocí Brucella krve nebo Wilkinsova Chalgrenova agaru jsou považovány za ekvivalentní. Hodnoty pro agar a bujónovou mikrodiluci jsou považovány za ekvivalentní4.

Hlášení Susceptible znamená, že antimikrobiální látka pravděpodobně inhibuje růst patogenu, pokud antimikrobiální látka dosáhne v místě infekce koncentrace potřebné k inhibici růstu patogenu. Hlášení Intermediate znamená, že výsledek by měl být považován za nejednoznačný, a pokud mikroorganismus není plně citlivý k alternativním, klinicky použitelným léčivům, měl by být test opakován. Tato kategorie znamená možnou klinickou použitelnost v místech těla, kde je léčivo fyziologicky koncentrované, nebo v situacích, kdy lze použít vysoké dávky léčiva. Tato kategorie také poskytuje nárazníkovou zónu, která zabraňuje tomu, aby malé nekontrolované technické faktory způsobily velké rozdíly v interpretaci. Hlášení Rezistentní znamená, že antimikrobiální látka pravděpodobně nebude inhibovat růst patogenu, pokud antimikrobiální sloučenina dosáhne koncentrací obvykle dosažitelných v místě infekce; měla by být zvolena jiná terapie.

Kontrola kvality

Standardizované postupy testování citlivosti vyžadují použití laboratorních kontrol, které monitorují a zajišťují přesnost a preciznost spotřebního materiálu a reagencií použitých v testu a techniky jednotlivce provádějícího test1,2,3,4 . Standardní cefoxitinový prášek by měl poskytovat následující rozsah hodnot MIC uvedených v tabulce 2. Pro difuzní techniku s použitím 30 mcg disku by mělo být dosaženo kritérií uvedených v tabulce 7.

Tabulka 2. Přijatelná rozmezí kontroly kvality pro cefoxitin/

QC kmen	Minimální inhibiční koncentrace (mcg/ml)	Difuzní zóna disku Průměr (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	2 až 8	23 až 29
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	0.5 až 2	33 až 41
Staphylococcus aureus ATCC 25923	–	23 až 29
Staphylococcus aureus ATCC 29213	1 až 4	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agarová metoda)	4 až 16	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (bujónová metoda)	2 až 8	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (agarová metoda)	8 až 32	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (bujónová metoda)	8 až 64	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (agarová metoda)	4 až 16	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (bujónová metoda)	2 až 16	–

Klinické studie

Perspektivní, byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie s cílem zjistit účinnost krátkodobé profylaxe přípravkem MEFOXIN u pacientek podstupujících císařský řez, u nichž bylo vysoké riziko následné endometritidy z důvodu prasklých membrán. Pacientky byly randomizovány k podání buď tří dávek placeba (n = 58), jedné dávky přípravku MEFOXIN (2 g) následované dvěma dávkami placeba (n = 64), nebo třídávkového režimu přípravku MEFOXIN (každá dávka sestávala z 2 g) (n = 60), podávaného intravenózně, obvykle od doby svorky pupečníku, přičemž druhá a třetí dávka byla podána 4 a 8 hodin po operaci. Endometritida se vyskytla u 16/58 (27,6 %) pacientek, kterým bylo podáno placebo, u 5/63 (7,9 %) pacientek, kterým byla podána jedna dávka přípravku MEFOXIN, a u 3/58 (5,2 %) pacientek, kterým byly podány tři dávky přípravku MEFOXIN. Rozdíly mezi oběma skupinami léčenými přípravkem MEFOXIN a placebem s ohledem na endometritidu byly statisticky významné (p < 0,01) ve prospěch přípravku MEFOXIN. Rozdíly mezi režimy s jednou a třemi dávkami přípravku MEFOXIN nebyly statisticky významné.

Dvě dvojitě zaslepené, randomizované studie porovnávaly účinnost jedné 2 gramové intravenózní dávky přípravku MEFOXIN s jednou 2 gramovou intravenózní dávkou cefotetanu v prevenci infekcí souvisejících s místem operace (závažná morbidita) a infekcí nesouvisejících s místem operace (nezávažná morbidita) u pacientek po císařském řezu. V první studii se u 82/98 (83,7 %) pacientek léčených přípravkem MEFOXIN a u 71/95 (74,7 %) pacientek léčených cefotetanem nevyskytla žádná závažná ani méně závažná morbidita. Rozdíl ve výsledcích v této studii (95% CI: -0,03, +0,21) nebyl statisticky významný. Ve druhé studii nemělo 65/75 (86,7 %) pacientů léčených přípravkem MEFOXIN a 62/76 (81,6 %) pacientů léčených cefotetanem žádnou větší ani menší morbiditu. Rozdíl ve výsledcích v této studii (95% CI: -0,08, +0,18) nebyl statisticky významný.

V klinických studiích pacientů s nitrobřišními infekcemi způsobenými mikroorganismy skupiny Bacteroides fragilis se míra eradikace izolátů v 1 až 2 týdnech po léčbě pohybovala v rozmezí 70 % až 80 %. Míra eradikace pro jednotlivé druhy je uvedena níže:

.

Bacteroides distasonis	7/10	(70%)
Bacteroides fragilis	26/33	(79%)
Bacteroides ovatus	10/13	(77%)
B. thetaiotaomicron	13/18	(72%)

1. Institut pro klinické a laboratorní standardy (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement, CLSI document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, dokument CLSI M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Ústav pro klinické a laboratorní standardy, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA. Carver PL, Nightingale CH a Quintiliani R. Farmakokinetika a farmakodynamika celkového a nevázaného cefoxitinu a cefotetanu u zdravých dobrovolníků. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106

6. Zpráva CLSI 8 – 11. ledna 2005 (e 284)

.