Léky indukovaná hypotyreóza

Přehledně

Štítná žláza produkuje dva příbuzné hormony, tyroxin (T4) a trijodtyronin (T3), které hrají klíčovou roli v termogenní a metabolické homeostáze. T3 a T4 jsou normálně syntetizovány a uvolňovány v reakci na kombinovaný hypotalamo-hypofyzární signál zprostředkovaný hormonem stimulujícím štítnou žlázu (TSH) z hypofýzy a hormonem uvolňujícím tyreotropin z hypotalamu. Existuje negativní zpětná vazba od koncentrace hormonů štítné žlázy, především T3, k produkci TSH, což způsobuje, že koncentrace celkového T4, celkového T3, volného T4 a volného T3 se pohybují v protikladu ke koncentraci TSH.

Hypothyreóza je stav, kdy je štítná žláza funkčně nedostatečná. Mezi příčiny hypotyreózy patří autoimunitní poruchy, jako je Hashimotova tyreoiditida, atrofická tyreoiditida a poporodní tyreoiditida; nedostatek jódu, který je nejčastější příčinou hypotyreózy v málo rozvinutých oblastech; vrozené vady; léky nebo léčba, které mohou vést k hypotyreóze; centrální hypotyreóza, při níž štítná žláza není stimulována hypofýzou nebo hypotalamem; a infiltrativní procesy, které poškozují štítnou žlázu, hypofýzu nebo hypotalamus. Tyto různé příčiny hypotyreózy spolu často souvisejí. Obvykle nelze přesnou příčinu hypotyreózy definitivně určit.

Léky indukovaná hypotyreóza je nedostatečně aktivní štítná žláza způsobená některými léky. Léky, které mohou způsobit hypotyreózu, mohou být léky běžně užívané k léčbě hypertyreózy nebo léky, které souvisejí s funkcí štítné žlázy, a skupina léků nesouvisejících se štítnou žlázou. Léky, které se používají k léčbě hypertyreózy nebo souvisejí s funkcí štítné žlázy a které mohou způsobit hypotyreózu vyvolanou léky, jsou propylthiouracil, radioaktivní jód, jodid draselný a methimazol. Jodidy obecně mění funkci štítné žlázy. Celkový T3 a celkový T4 jsou 3 a 4 jodované tyroziny. I roztoky obsahující jodidy používané ke sterilizaci nebo jodidy používané v barvivech a kontrastních látkách mohou způsobit hypotyreózu. Jodidy mohou také způsobit hypertyreózu.

Do skupiny léků, které se nepoužívají k léčbě poruch funkce štítné žlázy a které mohou mít za následek hypotyreózu vyvolanou léky, patří amiodaron, nitroprusid, sulfonylurea, thalidomid, interleukin, lithium, perchlorát a léčba interferonem alfa.

Léky indukovaná hypotyreóza se projevuje stejnými příznaky a symptomy, jaké jsou pozorovány u jiných hypotyreózních stavů (tj, únava, nesnášenlivost chladu, přibývání na váze, deprese a suchá kůže).

Jaké testy si mám vyžádat k potvrzení klinické diagnózy? Jaké následné testy mohou být navíc užitečné?

TSH a volný T4 jsou obvyklými laboratorními diagnostickými nástroji při diagnostice hypotyreózy. U hypotyreózy v důsledku hypotyreózy vyvolané léky bude volný T4 snížen a TSH zvýšen ve snaze dodat tělu dostatečné množství hormonů štítné žlázy. T3 není při diagnostice hypotyreózy tak spolehlivý. Měření TSH, volného T4 nebo jiných analytů však neurčí příčinu hypotyreózy jako léky indukovanou.

U pacienta se stabilním stavem štítné žlázy je TSH citlivějším testem v diagnostice hypotyreózy, protože vztah mezi TSH a volným T4 je log/lineární. Intraindividuální variabilita volného T4 je poměrně malá, takže jakýkoli malý nedostatek volného T4 bude vnímán přední hypofýzou vzhledem k individuálnímu set pointu a způsobí zesílenou, inverzní odpověď TSH.

U pacienta s nestabilním stavem štítné žlázy je spolehlivějším ukazatelem volný T4.

Existují nějaké faktory, které mohou ovlivnit laboratorní výsledky? Užívá váš pacient zejména nějaké léky – volně prodejné léky nebo bylinné přípravky – které by mohly ovlivnit laboratorní výsledky?

Interference mohou znejasnit diagnózu hypotyreózy vyvolané léky nebo zkomplikovat sledování účinnosti substituční léčby štítné žlázy.

Většina vyšetření štítné žlázy se dnes provádí buď imunoanalýzou, při níž značené a neznačené ligandy soutěží o omezený počet míst pro protilátky, nebo imunometrickými testy, při nichž se na pevný povrch váže spíše protilátka než protilátka. Zkřížená reaktivita autoprotilátek nebo heterofilních protilátek může ovlivnit diagnostickou přesnost testů založených na kompetitivní vazbě. Termín heterofilní protilátky se často volně používá pro relativně slabé protilátky s více místy aktivity, známé jako autoprotilátky, které se vyskytují u autoimunitních poruch; široce reaktivní protilátky vyvolané infekcemi nebo expozicí terapii obsahující monoklonální myší protilátky (HAMA); nebo lidské anti-zvířecí imunoglobuliny produkované proti přesně definovaným, specifickým antigenům po expozici terapeutickým látkám obsahujícím zvířecí antigen nebo při náhodné imunizaci prostřednictvím expozice zvířecím antigenům.

Ty druhé, lidské protilátky proti zvířatům (HAAA), jsou silně reaktivní. HAMA a HAAA ovlivňují imunometrické testy více než jednoduché kompetitivní imunoanalýzy. V imunometrických testech mohou HAMA a HAAA tvořit můstek mezi záchytnými a signálními protilátkami. Autoprotilátky a interference heterofilních protilátek lze někdy zjistit pouhým použitím metody jiného výrobce s použitím mírně odlišné protilátky. U testů, u nichž jsou přijatelná ředění, jako je celkový T4, celkový T3 nebo TSH, ale ne volný T4 nebo volný T3, lze zkontrolovat linearitu odpovědi, což pomůže identifikovat interference heterofilních protilátek.

Většina cirkulujících hormonů štítné žlázy je vázána na bílkoviny. Pouze volný hormon je biologicky aktivní. Změny ve vazbě na bílkoviny způsobí změny v koncentracích celkových hormonů. Obecně je TSH v séru méně ovlivněn problémy s vazbou než T3 a T4 a T4 je vázán pevněji než T3. T3 a T4 cirkulují v těle vázané na globulin vázající štítnou žlázu (TBG); transtyretin, formálně známý jako prealbumin vázající tyroixin; a sérový albumin. Fyziologické posuny směrem k většímu vázání celkového hormonu sníží dostupný volný hormon. Teoreticky nejsou volný T3 a volný T4 vazbou analyticky ovlivněny. Ve skutečnosti jsou všechny volné metody v různé míře závislé na vazbě.

Fenytoin, karbamazepin, aspirin a furosimid soutěží s hormonem štítné žlázy o vazebná místa na proteiny, a proto akutně zvyšují volný hormon a snižují celkový hormon. Nakonec se obnoví normální rovnováha, kdy se volné hladiny normalizují na úkor celkových hladin.

Heparin stimuluje lipoproteinovou lipázu a uvolňuje volné mastné kyseliny, které inhibují vazbu celkového T4 na bílkoviny a zvyšují volný T4.

Je známo, že volné mastné kyseliny ovlivňují některé metody.

Estrogeny zvyšují TBG zvyšující celkové hormony štítné žlázy.

Jaké laboratorní výsledky jsou naprosto potvrzující?

Neexistují žádné potvrzující testy pro hypotyreózu vyvolanou léky, protože hypotyreózu vyvolanou léky nelze odlišit od jiných hypotyreóz jinak než implicitně. Pokud je přítomen lék, o kterém je známo, že způsobuje hypotyreózu vyvolanou léky, a/nebo pokud se hypotyreóza upraví vysazením implikovaného léku, pak se hypotyreóza považuje za hypotyreózu vyvolanou léky.

Jinak bylo navrženo, že nejlepším potvrzením hypotyreózy je obecně vyhodnocení odpovědi na zkušební podávání doplňku tyroxinu u pacientů s příznaky hypotyreózy.

Jaké testy bych měl požadovat k potvrzení mé klinické diagnózy? Jaké následné testy mohou být navíc užitečné?

Pacienti s pozitivními protilátkami proti tyreoperoxidáze (TPOAbs) jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku hypotyreózy vyvolané léky s několika léky nesouvisejícími se štítnou žlázou. Pacienti s pozitivními TPOAbs jsou zvláště ohroženi, pokud je přítomna preexitující Hashimotova tyreoiditida nebo pokud užívají amiodaron. Amiodaron je antiarytmikum obsahující jód.

Národní akademie klinické biochemie má specifické pokyny pro pacienty užívající amiodaron. Tyto pokyny doporučují:

pokud je TSH abnormální, mělo by být před zahájením léčby amiodaronem provedeno kompletní fyzikální vyšetření se základními hodnotami TSH, TPOAb, volného T4 a volného T3
stav štítné žlázy by měl být monitorován každých 6 měsíců prostřednictvím TSH po zahájení léčby amiodaronem.
TPOAb je rizikovým faktorem pro vznik hypotyreózy vyvolané lékem kdykoli během léčby amiodaronem

Může se také vyskytnout hypertyreóza vyvolaná amiodaronem (AIH).

Příznaky hypotyreózy mohou zahrnovat lámavé nehty, hrubnutí a řídnutí vlasů, opuchlé oči, slabost a zácpu. Příznaky projevující se později v průběhu onemocnění jsou chrapot, poruchy menstruace, oteklé ruce, obličej a nohy, zhrubnutí kůže, řídnutí obočí, zvýšená hladina cholesterolu, bolesti a ztuhlost svalů a/nebo kloubů, zpomalená řeč a zhoršený sluch.

Existují nějaké faktory, které by mohly ovlivnit laboratorní výsledky? Užívá váš pacient zejména nějaké léky – volně prodejné léky nebo bylinné přípravky – které by mohly ovlivnit laboratorní výsledky?

Kombinace vysokého volného T4 a vysokého TSH může svědčit o nedodržování léčebného režimu. Akutní požití vynechaného levotyroxinu (L-T4) těsně před návštěvou kliniky zvýší volný T4, ale nepodaří se normalizovat TSH kvůli „efektu zpoždění“. Volný T4 je krátkodobý ukazatel, zatímco TSH je dlouhodobý ukazatel. Protože TSH je dlouhodobý ukazatel, není ovlivněn dobou požití L-T4.

Při testování volného T4 by měla být denní dávka L-T4 zadržena až do doby po odběru vzorku, protože volný T4 je významně zvýšen nad výchozí hodnotu až 9 hodin po požití L-T4. V ideálním případě by se měl L-T4 užívat před jídlem, každý den ve stejnou dobu a s odstupem nejméně 4 hodin od jiných léků. Mnoho léků, a dokonce i vitamínů a minerálů, může ovlivnit vstřebávání L-T4. L-T4 by se neměl užívat s doplňky železa. Pacienti by neměli přecházet z jedné značky L-T4 na druhou a recepty by neměly být psány genericky, protože to umožní záměnu značek. Ačkoli uváděné koncentrace L-T4 mohou být stejné, mezi jednotlivými výrobci léčivých přípravků existují drobné rozdíly, pokud jde o biologickou dostupnost.

Měla by být důsledně dodržována doporučení pro skladování léčivých přípravků. Léčiva by měla být uchovávána mimo dosah vlhkosti, světla a zvýšených teplot. Při objednávání léků je nejlepší vyhnout se létu pro přepravu.

Hladiny TSH nebo volného T4 mohou být diagnosticky zavádějící v přechodných obdobích nestabilní funkce štítné žlázy. Tato přechodná období se často vyskytují v počáteční fázi léčby hyper- nebo hypotyreózy nebo při změně dávky L-T4. Trvá 6-12 týdnů, než se sekrece TSH v hypofýze rekvilibruje na nový stav hormonů štítné žlázy. Podobná období nestabilního stavu štítné žlázy mohou nastat po epizodě tyreoiditidy.

Hladiny TSH nebo volného T4 mohou být diagnosticky zavádějící v případech abnormalit hypotalamické nebo hypofyzární funkce, kdy se neprojevuje obvyklá negativní zpětná vazba a TSH může zůstat v normálním rozmezí.

Volný T4 a TSH mají sníženou specificitu u hospitalizovaných pacientů s netyreoidálním onemocněním. Většina hospitalizovaných pacientů má nízký celkový T3 a volný T3 v séru. Tyto abnormality se vyskytují u akutního i chronického netyreoidálního onemocnění a předpokládá se, že jde o poruchu centrální inhibice hypotalamického uvolňujícího hormonu.

V pokynech Národní akademie klinické biochemie pro vyšetřování hospitalizovaných pacientů s netyreoidálním onemocněním se uvádí doporučení:

Akutní nebo chronické netyreoidální onemocnění má komplexní vliv na vyšetření funkce štítné žlázy. Kdykoli je to možné, diagnostické testování by mělo být odloženo až do odeznění onemocnění, s výjimkou případů, kdy existuje náznak přítomnosti poruchy funkce štítné žlázy.
Lékaři by si měli být vědomi, že některé testy štítné žlázy nejsou ze své podstaty interpretovatelné u těžce nemocných pacientů nebo pacientů užívajících více léků.
TSH při absenci dopaminergní nebo glukokortikoidní terapie je spolehlivějším testem.
Testování TSH u hospitalizovaného pacienta by mělo mít funkční citlivost menší než 0,02 mIU/L; jinak nelze odlišit nemocné, hypertyreózní pacienty s hluboce nízkým TSH od pacientů s mírnou přechodnou supresí TSH způsobenou netyreoidálním onemocněním.
Normální volný T4 v přítomnosti závažného somatického onemocnění je nespolehlivý. U hospitalizovaných pacientů by mělo abnormální vyšetření volného T4 reflektovat na celkový T4. Pokud jsou volný T4 i celkový T4 abnormální stejným směrem, může se jednat o onemocnění štítné žlázy. Diskordantní abnormality volného a celkového T4 jsou spíše důsledkem nemoci, léků nebo artefaktu testování.
Anormality celkového T4 by měly být zvažovány v souvislosti se závažností onemocnění pacienta. Nízká hladina T4 u pacientů, kteří nejsou v intenzivní péči, je podezřelá z hypotyreózy, protože nízké hladiny celkového T4 při netyreoidálním onemocnění u hospitalizovaných pacientů se nejčastěji vyskytují při sepsi. Pokud nízký celkový T4 není spojen se zvýšenou hladinou TSH a pacient není hluboce nemocný, je třeba uvažovat o hypotyreóze sekundárně způsobené hypofyzárním nebo hypotalamickým deficitem.
Reverzní T3 vzniklý ztrátou jodové skupiny z T4, kdy je poloha atomů jódu na aromatickém kruhu obrácená, je v nemocničním prostředí zřídkakdy užitečný, protože paradoxně normální nebo nízké hodnoty mohou být důsledkem zhoršené funkce ledvin a nízkých koncentrací vazebného proteinu.

V průběhu těhotenství estrogeny zvyšují TBG na 2 až 3násobek hodnot před těhotenstvím. To posouvá vazbu tak, že celkový T3 a celkový T4 jsou v 16. týdnu těhotenství přibližně 1,5krát vyšší než netěhotenské hladiny.

TSH se během těhotenství také mění. TSH se v prvním trimestru snižuje kvůli štítnou žlázu stimulující aktivitě lidského choriového gonadotropinu (HCG). Pokles TSH je spojen s mírným zvýšením volného T4 ze zvýšeného TBG. Přibližně u 2 % těhotenství vede zvýšení volného T4 ke stavu známému jako gestační přechodná tyreotoxikóza. Tento stav může být spojen s hyperemezou.

V druhém a třetím trimestru klesá hladina volného hormonu o 20-40 % pod referenční rozmezí.

Těhotné pacientky užívající substituci L-T4 mohou vyžadovat zvýšenou dávku k udržení normální hodnoty TSH a volného T4.

TSH má velmi krátký poločas 60 minut a podléhá cirkadiánním a diurnálním změnám s vrcholem v noci a nadirem mezi 10. a 16. hodinou. T4 má mnohem delší poločas rozpadu 7 dní.

Je třeba poznamenat, že od poloviny těhotenství až do ukončení puberty dochází ke kontinuálnímu poklesu poměru TSH/volný T4. V dospělosti se TSH u starších osob zvyšuje. Pro tyto analyty by se měla používat referenční rozmezí vztažená k věku nebo alespoň referenční rozmezí upravená o poměr.

Aby měla změna hodnoty klinický význam, měl by rozdíl zohledňovat analytickou a biologickou variabilitu. Velikost rozdílu v hodnotách vyšetření štítné žlázy odrážející klinický význam při sledování odpovědi pacienta na léčbu jsou:

T4 28 nmol/l (2.2 μg/dl)
volný T4 6 pmol/L (0,5 ng/dl)
T3 0.55 nmol/L (35 ng/dl)
volný T3 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dl)
TSH 0,75 mIU/L