Tabulka I.
| Mnohočetné eruptivní keratoakantomy Gryzbowskiho | Mnohočetné keratoakantomy Wittenovy a Zak | Ferguson Smithův typ | |
| Hereditární | Žádný | Autosomálně dominantní | Autosomálně dominantní 9q22-q31Dva velké skotské rody |
| Věk nástupu | Pátá až sedmá dekáda | Rané dětství | Dětství až adolescence |
| Lesie | Stovky až tisíce | Větší a menší léze | Keratoakantomy, několik až stovky |
| Průběh | Možné ektropium a maskovaná facie | Mixované eruptivní a samohojící se |
Objevují se náhle, involují a pak se znovu objevují. |
Keratoakantomy vyvolané sorafenibem
Keratoakantomy byly hlášeny v souvislosti se sorafenibem, multikinázovým inhibitorem schváleným pro léčbu metastatického renálního karcinomu a hepatocelulárního karcinomu. Sorafenib inhibuje více tyrozinových a serinových/treoninových kináz (receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor 2 a 3, receptor pro destičkový růstový faktor beta, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit a RET).
Keratoakantomy se objevily 2-14 měsíců po zahájení léčby sorafenibem. V jednom případě velikost lézí korelovala s dávkou sorafenibu. Bylo hlášeno, že vysazení sorafenibu vedlo ke zmenšení velikosti a počtu lézí.
Kdo je ohrožen vznikem tohoto onemocnění?
Nejvyšší výskyt se vyskytuje ve věku 50-69 let, jen málo hlášení se týká pacientů mladších 20 let. V japonsko-havajské populaci byl zaznamenán výskyt keratoakantomů 22,1 na 100 000 osob.
Významným rizikovým faktorem pro vznik keratoakantomů je expozice ultrafialovému záření.
Další souvislosti zahrnují imunosupresi a chemické karcinogeny.
Trauma, včetně excize, ozařování, kryochirurgického zákroku a laserového resurfacingu oxidem uhličitým, se rovněž uvádí jako příčina vzniku keratoakantomů.
Co je příčinou onemocnění?
-
Etiologie
Přesná etiologie není známa.
Hlavní příčinou vzniku keratoakantomů je pravděpodobně vystavení ultrafialovému záření.
Existuje genetická predispozice.
Možná je souvislost s lidským papilomavirem (HPV). Lidský papilomavirus byl zjištěn u solitárních keratoakantomů a u imunokompromitovaných pacientů s keratoakantomy. Existují rozporuplné zprávy o roli HPV u mnohočetných keratoakantomů.
-
Patofyziologie
V patogenezi se uplatňuje regulační protein apoptózy bcl-2/Bak a p53.
Systémové důsledky a komplikace
Keratoakantomy se mohou vyskytovat u Muir-Torreho syndromu, autozomálně dominantního dědičného syndromu nepolypózního kolorektálního karcinomu s četnými mazovými nádory a přidruženými viscerálními malignitami, včetně kolorektálního, endometriálního, urologického a karcinomu horní části gastrointestinálního traktu. Onemocnění je způsobeno alterací genu pro mismatch repair (MSH2 na chromozomu 2 a MLH1 na chromozomu 3). Vhodné diagnostické vyšetření u pacientů s možným Muir-Torreho syndromem zahrnuje kolonoskopii a genetické testy.
Možnosti léčby
CHIRURGICKÁ
Primární excize s 3-5mm okraji nebo Mohsova mikrografická operace
FYZIKÁLNÍ MOŽNOSTI
Elektrodesikace a kyretáž, kryoterapie, ozařování, YAG, CO2 laserová terapie, fotodynamická terapie lokální kyselinou 5-aminolaevulinovou
MEDIKamentózní
Topická
Imiquimod 5% krém (každý druhý den po dobu 4-12 týdnů), 5-fluorouracil 5% krém (jednou denně po dobu 4-8 týdnů).
Systémové
– Isotretinoin (0.5-1mg/kg/den), acitretin (0.7 mg/kg/den po dobu 5 měsíců, úplné vymizení u jednoho pacienta s Ferguson-Smithovými mnohočetnými keratoakantomy a keratoakantomem centrifugum marginatum), cyklofosfamid 100 mg/den (remise po 8 měsících u pacienta s generalizovanými eruptivními keratoakantomy Grzybowski)
– Erlotinib, inhibitor receptoru pro epidermální růstový faktor, inhibitor tyrozinkinázy (150 mg denně)
– Cytoxan 1 gm/měsíc x 6 měsíců způsobil vymizení u 2 pacientů, u kterých selhal acitretin a metotrexát
– Mezi intralezionální možnosti patří např:
-
Intralezionální methotrexát (12.5 nebo 25 mg/ml, průměrná dávka na jedno ošetření 12 mg, průměrný počet ošetření 2,2, průměrná celková dávka 33,8 mg, týdně nebo každé 2 týdny, odpověď 91,7 % z třiceti šesti nádorů)
-
Intralezionální 5-fluorouracil (50 mg/ml, 120 mg/ošetření, průměrně 8 ošetření týdně, celková průměrná dávka 341 mg, 98.5% míra odpovědi u sedmdesáti tří nádorů)
-
Intralezionální bleomycin (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg jednorázová injekce nebo týdně po dobu 1-2 týdnů, celková dávka 0,1 až 0.4mg, 100% míra odpovědi u šesti nádorů)
-
Intralezionální interferon alfa-2a, interferon alfa-2b 3mU/ml, 4 až 9 ošetření týdně, celková průměrná dávka 37,3mU, 100% míra odpovědi u jedenácti nádorů). Klinický příklad obrovského keratoakantomu léčeného intralezionálním interferonem alfa-2a s fotografiemi rozlišení (Obrázek 4,Obrázek 5).
-
Všechny tyto přípravky vyžadují základní a týdenní kompletní krevní obraz s diferenciálem (cytopenie u metotrexátu, 5-fluorouracilu a interferonů). Intralezionální léčba je spojena s lokální bolestí, ulcerací a nekrózou.
Optimální terapeutický přístup k tomuto onemocnění
Léčba závisí na typu keratoakantomu, lokalizaci a počtu lézí.
Solitární keratoakantomy: primární excize, Mohsova mikrografická operace.
-
Při anatomicky citlivé oblasti (např. ret, nos atd.) Mohsova operace.
-
Alternativní možnosti léčby solitárních keratoakantomů: elektrodesikace a kurretace
Velké nádory v citlivé lokalizaci nepodléhající chirurgickému zákroku nebo keratoakantomu marginatum:
-
Intralezionální metotrexát (12. den po operaci).5 nebo 25mg/ml, průměrná dávka na léčbu 12mg, průměrný počet léčebných kúr 2,2, průměrná celková dávka 33,8mg, týdně nebo každé 2 týdny, odpověď 91.7%)
-
Intralezionální 5-fluorouracil: (50mg/ml, 40-120mg/ošetření, průměrně 8 ošetření, týdně, celková průměrná dávka 341mg, 98,5% míra odpovědi)
U velkých nádorů, kde by vyříznutí mohlo vést ke kosmetické deformaci, nebo u pacientů, kteří nejsou kandidáty chirurgického zákroku, zvažte radioterapii.
Více keratoakantomů reagovalo u jednoho pacienta na intralezionální 5-fluorouracil, 10-20 mg na léčbu po dobu 7 týdnů přineslo 100% odpověď u jednoho pacienta se čtrnácti nádory.
Generalizované eruptivní keratoakantomy nebo mnohočetné keratoakantomy: možnosti zahrnují systémové podávání retinoidů, isotretinoin, (0,5-1mg/kg/den, vymizení u devíti z dvanácti pacientů), acitretin, (0,7mg/kg/den po dobu 5 měsíců, úplné vymizení u jednoho pacienta s Ferguson-Smithovými mnohočetnými keratoakantomy a keratoakantomem centrifugum marginatum). Byl také použit cyklofospamid (100 mg/den, remise po 8 měsících u pacienta s generalizovanými eruptivními keratoakantomy Grzybowského typu).
Management pacienta
Pacienti by měli být poučeni o vyhýbání se slunci a ochraně před sluncem a měli by být pečlivě sledováni, zda se neobjeví známky recidivy. Mělo by být provedeno vyšetření lymfatických uzlin ke sledování možného vzniku metastáz (vzácné). Důležitá je edukace, včasná detekce a léčba aktinických keratóz a rakoviny kůže.
Neobvyklé klinické scénáře, které je třeba zvážit při léčbě pacientů
Mnohočetné keratoakantomy mohou být spojeny s viscerální malignitou, jak je vidět u Muir-Torreho syndromu.
Subunguální nádory mohou vyžadovat ultrazvuk s vysokým rozlišením s dopplerovským vyšetřením k posouzení velikosti a rozsahu nádoru před terapeutickým zásahem.
K zajištění úplné regrese je důležité pečlivé sledování a následná kontrola, protože 5 % lézí může recidivovat a existují vzácné zprávy o solitárních keratoakantomech, které metastazovaly.
Jaké jsou důkazy?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. „Generalized eruptive keratoacanthoma: a diagnostic and therapeutic challenge“. Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. (Popisuje použití pulzního cytoxanu u 3 pacientů, kteří nereagovali na acitretin 1mg/kg denně a metotrexát 15mg/týden po dobu 3 měsíců. Pulzní léčba cytoxanem v dávce 1 g/měsíc po dobu 6 měsíců vyléčila 2 ze 3 pacientů; třetí byl ztracen pro následné sledování.“
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. „A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin“. Clin and Exp Dermatol. vol. 32. 2007. s. 683-686. (Popisuje použití acitretinu u keratoakantomů)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. „Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma“. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. s. 599-607. (Přehled možné etiologie keratoakantomů a role apoptózy v involuci keratoakantomů)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. „Jsou keratoakantomy variantami dlaždicobuněčných karcinomů? Srovnání chromozomálních aberací pomocí komparativní genomové hybridizace“. J Invest Dermatol. vol. 16. 2006. s. 2308-2315. (Přehled rozdílných histopatologických charakteristik a chromozomálních aberací keratoakantomů a dlaždicobuněčných karcinomů)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. „Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma“. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. s. 80-82. (Popisuje použití lokálního imiquimodu k léčbě keratoakantomů)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. „Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin“. J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. s. 934-936. (Dobrá série případů dvanácti keratoakantomů léčených perorálním isotretinoinem bez recidivy po 12 měsících)
Grey, RJ, Meland, NB. „Topical 5-fluorouracil as primary therapy for keratoacanthoma“ (Lokální 5-fluorouracil jako primární léčba keratoakantomu). Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. s. 82-85. (Popisuje použití topického 5-fluorouracilu jako léčby keratoakantomů)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. „Generalized eruptive keratoacanthoma of Gryzbowski: response to cyclophosphamide“ (Generalizovaný eruptivní keratoakantom Gryzbowski: odpověď na cyklofosfamid). J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. s. 786-787. (Kazuistika popisující použití cyklofosfamidu k léčbě generalizovaných keratoakantomů)
Feldman, RJ, Maize, JC. „Mnohočetné keratoakantomy u mladé ženy: zpráva o případu s důrazem na léčebný postup a přehled spektra mnohočetných keratoakantomů“. Int J Dermatol. vol. 46. 2007. s. 77-79. (Dobrý přehled variant keratoakantomů)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. „Devítileté sledování případu mnohočetných keratoakantomů Gryzbowského typu a neprokázání lidského papilomaviru“. Br J Dermatol. vol. 147. 2002. s. 793-796. (Přehled literatury týkající se výskytu HPV u keratoakantomů a popis případu Gryzbowskiho varianty keratoakantomů, u nichž nebyla prokázána přítomnost HPV)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. „Solitární keratoakantom je dlaždicobuněčný karcinom: tři příklady s metastázami“. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Popisuje tři případy keratoakantomů, které metastázovaly. Zdůrazňuje nutnost vyšetření lymfatických uzlin při následných vyšetřeních)
Karaa, A, Khachemoune, A. „Keratoacanthoma: a tumor in search of a classification“. Int Dermatol. vol. 46. 2007. s. 671-678. (Přehled keratoakantomů, včetně jejich vztahu ke spinocelulárnímu karcinomu a jejich klasifikace)
Kirby, JS, Miller, CJ. „Intralezionální chemoterapie nemelanomového karcinomu kůže: A practical review“. J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. s. 689-702. (Vynikající shrnutí dosavadních údajů o nechirurgických možnostech léčby keratoakantomů)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. „The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib“. J Am Acad Dermatol. vol. 61. 2009. s. 522-7. (Popisuje různé hyperplastické epiteliální novotvary, které se při léčbě sorafenibem vyvíjely v závislosti na dávce)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. „Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib“. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. str. 413-415. (Nový přístup k léčbě keratoakantomů pomocí látky proti receptoru pro epidermální růstový faktor. Může se jednat o kategorii látek nejvhodnějších pro léčbu mnohočetných keratoakantomů v blízké budoucnosti)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. „Basal cell carcinoma and keratoacanthoma in Hawaiians: an incidence report“ (Bazocelulární karcinom a keratoakantom u Havajanů: zpráva o výskytu). J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. s. 780-2. (Uvádí výskyt keratoakantomů u Havajanů)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. „Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that frequently becomes malignant“. Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. pp. 305-310. (Přehled vztahu mezi solitárními keratoakantomy a kráterovými dlaždicobuněčnými karcinomy ve studii 220 případů. Popisuje maligní transformaci, ke které dochází u keratoakantomů.“
Schwartz, RA. „Keratoakantom: klinicko-patologická záhada“. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. str. 326-333. (Pojednává o maligním potenciálu keratoakantomů a výskytu u Muir-Torreho syndromu)
Schwartz, RA. „Keratoacanthoma“. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. s. 1-19. (Popisuje různé typy keratoakantomů a jejich klinické chování)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. „Keratoacanthoma centrifigum marginatum: odpověď na topický 5-fluorouracil“. J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Přehled keratoakantomu centrifigum marginatum a popis použití topického 5-fluorouracilu v léčbě keratoakantomů.)
.