V klinických studiích může snížení hmotnosti o 5-10 % vést ke snížení rizika T2D a kardiovaskulárních onemocnění. Léky proti obezitě zvyšují pravděpodobnost dosažení klinicky významného (≥ 5 %) poklesu hmotnosti, pokud se používají jako doplněk k intervenci životního stylu. Farmakologická intervence jako doplněk diety a cvičení je indikována u jedinců s BMI ≥ 30 nebo ≥ 27 kg/m2 s alespoň jednou komorbiditou související s obezitou.
Dostupná léčba, v současné době schválená FDA, EMA a v Brazílii, a výsledky klinických studií jsou popsány níže a shrnuty v tabulce 1.
Orlistat
Orlistat neboli tetrahydrolipstatin je selektivní inhibitor pankreatické a žaludeční lipázy, schválený jako lék proti obezitě . Předepisuje se perorálně v terapeutických dávkách 120 mg třikrát denně (tid) s jídlem, podávaných s vyváženou stravou. Jeho aktivita je závislá na dávce s přibližně 30% inhibicí absorpce tuků z potravy a hlavní cestou eliminace je vylučování stolicí . Orlistat je schválen v USA, Evropě a dalších zemích, např. v Brazílii.
Údaje z publikovaných klinických studií s orlistatem pro léčbu obezity zahrnují 4letou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou studii u 3305 švédských osob s obezitou (studie XENDOS), kde orlistat snížil hmotnost v průměru o 2,7 kg. V další studii , 24týdenní prospektivní, randomizované, jednoslepé studii mezi orlistatem (120 mg třikrát denně) a placebem u 80 dospělých osob s obezitou, prokázal orlistat ve srovnání s placebem snížení hmotnosti (4,65 kg oproti 2,5 kg u placeba), BMI (1,91 kg/m2 oproti 0,64 kg/m2), obvodu pasu (4,84 cm oproti 2,00 cm), hladiny cholesterolu a LDL. Také v metaanalýze 11 placebem kontrolovaných studií trvajících 1 rok u 6021 osob s nadváhou nebo osob s obezitou snížil orlistat hmotnost o 2,9 % a počet pacientů s 5% a 10% úspěchem při hubnutí byl u orlistatu o 21 % a 12 % vyšší než u placeba. V této metaanalýze orlistat také snižoval krevní tlak, LDL cholesterol a glykémii nalačno u pacientů s diabetem . Účinnost orlistatu byla prokázána u různorodých skupin osob s obezitou včetně dospívajících, dospělých s metabolickým syndromem, prediabetiků, diabetiků 2. typu .
Hlavní nežádoucí účinky u orlistatu hlášené ve všech studiích jsou gastrointestinální. Řídká stolice, mastná stolice/špinění, bolest břicha a naléhání na stolici byly pozorovány u 15-30 % pacientů léčených orlistatem a 2-7 % u placeba . Orlistat neměl žádný nežádoucí vliv na Hb, celkový počet leukocytů (TLC), sérový kreatinin, SGPT a SGOT . Orlistat se ukázal jako dobře tolerovaný lék proti obezitě, který se má používat jako doplněk ke změně stravy a životního stylu (tabulka 1).
Liraglutid
Liraglutid je dlouhodobě působící lidský analog glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), agonista receptoru schválený pro chronickou regulaci hmotnosti u pacientů s BMI ≥ 27 kg/m2 a komorbiditou související s hmotností . Bylo prokázáno, že liraglutid přímo stimuluje neurony proopiomelanokortinu (POMC) a inhibuje neurony neuropeptidu-Y a peptidu souvisejícího s agouti v arcuate nucleus, což vede k potlačení chuti k jídlu . Tyto účinky mohou být také doprovázeny účinky na jiné oblasti mozku, jako je mezolimbický systém, což vede ke snížení signálů odměny vyvolaných jídlem. Liraglutid mění mozkovou aktivitu související s vysoce žádoucími potravinovými podněty .
Liraglutid se podává subkutánně jako izotonický roztok s vrcholem absorpce za 11 hodin po injekci a absolutní biologickou dostupností 55 %. Úbytek hmotnosti u liraglutidu je závislý na dávce až do 3,0 mg jednou denně (od) a je zprostředkován působením hypotalamu v neuronech zapojených do energetické rovnováhy a snížením chuti k jídlu a příjmu energie spíše než zvýšením energetického výdeje . Liraglutid 3,0 mg získal regulační schválení pro regulaci hmotnosti u dospělých v USA, Evropě a dalších zemích, jako je Brazílie.
Ve studii SCALE Obesity and Pre diabetes, 56týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u 3731 osob s nadváhou nebo obezitou bez diabetu 2. typu, pacienti léčení liraglutidem zhubli v průměru 8,4 ± 7,3 kg tělesné hmotnosti oproti 2,8 ± 6,5 kg u placeba (rozdíl – 5,6 kg). V této studii 63,2 % pacientů ve skupině s liraglutidem ztratilo alespoň 5 % tělesné hmotnosti a 33,1 % pacientů ztratilo více než 10 % tělesné hmotnosti, což bylo statisticky významné ve srovnání s placebem (27,1 %, resp. 10,6 %). Také výsledky krevního tlaku byly nižší ve skupině s liraglutidem, zatímco měření hladin lipidů nalačno, C-reaktivního proteinu, inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 a adiponektinu vykazovala větší zlepšení rovněž ve skupině s liraglutidem ve srovnání s placebem. Liraglutid (3,0 mg) je považován za bezpečný a jako doplněk diety a cvičení prokazatelně klinicky významně snižuje tělesnou hmotnost a zlepšuje metabolickou kontrolu .
Studie SCALE Maintenance , randomizovaná, 56týdenní klinická studie fáze 3, hodnotila účinnost liraglutidu 3,0 mg/den nebo placeba při udržování poklesu hmotnosti dosaženého nízkokalorickou dietou u osob s nadváhou/obezitou s komorbiditami. U 422 zařazených pacientů došlo během náběhového období k průměrnému poklesu hmotnosti o 6,0 %. V 56. týdnu změna hmotnosti od randomizace ukázala další průměrný úbytek hmotnosti 6,2 % u liraglutidu (v celkovém úbytku hmotnosti 12,2 %) a 0,2 % u placeba, se statisticky významným rozdílem 6,1 % (4,6-7,5 %). Udržení úbytku hmotnosti (≥ 5 %) bylo zřejmější u pacientů léčených liraglutidem než placebem, a to jak ve srovnání s obdobím náběhu (81,4 % oproti 48,9 % u placeba), tak ve srovnání s randomizací (50,5 % oproti 21,8 %). V týdnu 56, po randomizaci, byl u pacientů léčených liraglutidem pozorován významně větší pokles BMI, obvodu pasu, glykemických parametrů, vysoce citlivého C-reaktivního proteinu a systolického krevního tlaku.
Rozšíření studie SCALE Obesity and Pre-diabetes , pokračovalo screeningem pacientů po dobu dalších 2 let na 3leté hodnocení, placebem kontrolovaná studie u osob s obezitou nebo nadváhou dospělých prediabetiků s komorbiditami. Byl hodnocen účinek liraglutidu 3,0 mg jako doplňku ke stravě se sníženým obsahem kalorií a zvýšené fyzické aktivitě na oddálení doby do nástupu T2D, jakož i úbytek hmotnosti a bezpečnost po dobu 3 let. Výsledky u 2210 pacientů ukázaly, že liraglutid vyvolal větší úbytek hmotnosti než placebo (- 6,1 % oproti – 1,9 %) s odhadovaným léčebným, statisticky významným rozdílem 4,3 %. Přibližně 25 % pacientů léčených liraglutidem a 10 % pacientů užívajících placebo ztratilo více než 10 % tělesné hmotnosti. U pacientů léčených liraglutidem byl zaznamenán významně větší pokles BMI (- 2,4 vs – 0,7 kg/m2), obvodu pasu (- 6,9 vs – 3,4 cm), glykemických parametrů (glykovaný hemoglobin, glukóza nalačno, inzulín nalačno) a systolického krevního tlaku (- 3,5 cm).2 vs – 0,5 mmHg).
Post hoc analýza 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií hodnotila kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu 3,0 mg u 5908 pacientů oproti srovnávací skupině (placebo nebo orlistat). Primárním výsledkem této analýzy byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody, přičemž kardiovaskulární příhody byly u tří studií posuzovány prospektivně a u dalších dvou retrospektivně. Výsledky ukázaly, že kardiovaskulární příhody mělo 8 pacientů léčených liraglutidem 3,0 mg (1,54 příhod/1000 osoboroků) a 10 pacientů ve srovnávací skupině (3,65 příhod/1000 osoboroků). Poměr rizik byl 0,42 (95% CI 0,17-1,08), přičemž liraglutid nebyl spojen se zvýšeným výskytem kardiovaskulárních příhod ve srovnání s komparátory. V této analýze byl liraglutid spojen s významným snížením průměrného systolického a diastolického krevního tlaku ve srovnání s placebem, který se po ukončení léčby vrátil na výchozí hodnoty. Tyto výsledky nenaznačují zvýšené riziko liraglutidu 3,0 mg na kardiovaskulární bezpečnost a možný přínos v populaci osob s nadváhou/obezitou.
Ve všech studiích fáze III SCALE (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3year assessment, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nevolnost, průjem a zácpa v přechodné a mírné/střední intenzitě, s vyšším výskytem u pacientů léčených liraglutidem .
Tato pozorování jsou v souladu s výsledky studie LEADER, rozsáhlé studie testující kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu 1,8 mg u vysoce rizikové populace T2D, která potvrdila lepší metabolický profil a snížení kardiovaskulární a celkové mortality (tabulka 1).
Lorcaserin hydrochlorid
Lorcaserin HCl je nízkomolekulární agonista serotoninového receptoru 2C (5-HT2C) indikovaný pro osoby s nadváhou nebo obezitou jako doplněk diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšenou fyzickou aktivitou a alespoň jednou komorbiditou související s hmotností (tj. hypertenze, dyslipidemie, diabetes 2. typu) . Působí selektivně na receptory 5-HT v hypotalamu stimulací center sytosti, aktivací anorexigenní dráhy POMC, za účelem snížení chuti k jídlu. S funkční selektivitou 15krát vyšší afinitou k 5-HT2C než k 5-HT2A receptorům a 100krát vyšší selektivitou k 5-HT2C než k 5-HT2B receptorům, což je považováno za výhodu pro jeho účinnost i bezpečnost, protože jeho účinky potlačující chuť k jídlu působí a zároveň se vyhýbají kardiovaskulárním účinkům, které jsou obvyklé u jiných neselektivních serotonergních léků na hubnutí . Vazebná afinita lorkaserinu je závislá na dávce při maximální dávce 20 mg/den. Lorcaserin je schválen v USA a dalších zemích, např. v Brazílii (i když v Brazílii není komerčně dostupný).
Studie BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u 3182 dospělých s obezitou nebo nadváhou, hodnotila pokles hmotnosti u pacientů léčených lorcaserinem HCl 10 mg dvakrát denně (bid)nebo placebem po dobu 2 let. Po 1 roce léčby pacienti léčení lorcaserinem HCl zhubli v průměru 5,8 kg oproti 2,2 kg u placeba, což odpovídá 47,5 % pacientů užívajících lorcaserin oproti 20,3 % pacientů užívajících placebo s ≥ 5% úbytkem hmotnosti, se statistickou významností. Přibližně 22 % pacientů ve skupině s lorcaserinem a 7 % pacientů ve skupině s placebem dosáhlo úbytku hmotnosti ≥ 10 % se statistickou významností. Lorcaserin byl celkově dobře snášen .
Studie BLOSSOM byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie se 4008 dospělými s nadváhou nebo obezitou s komorbidními rizikovými faktory. Pacienti byli léčeni lorcaserinem HCl 10 mg dvakrát denně, lorcaserinem HCl 10 mg jednou denně nebo placebem spolu s poradenstvím ohledně diety a cvičení po dobu 1 roku. Pacienti užívající lorcaserin dvakrát denně zhubli 5,8 kg (47,2 % s ≥ 5% úbytkem hmotnosti), zatímco pacienti užívající lorcaserin jednou denně zhubli 4,7 kg (40,2 % s ≥ 5% úbytkem hmotnosti) a pacienti užívající placebo zhubli 2,9 kg (25 % s ≥ 5% úbytkem hmotnosti). Podíl pacientů, kteří dosáhli 10% celkového úbytku hmotnosti, byl 22,6 % u lorcaserinu dvakrát denně, 17,4 % u lorcaserinu jednou denně a 9,7 % u placeba .
Studie BLOOM-DM byla rozšířením studie BLOOM, ale u osob s obezitou a diabetiků. Studie zahrnovala 604 dospělých osob s obezitou a diabetem 2. typu, kteří byli léčeni metforminem, sulfonylureou nebo obojím a byli zařazeni k podávání lorcaserinu HCl 10 mg dvakrát denně, lorcaserinu HCl 10 mg jednou denně nebo placeba po dobu 1 roku. Zaznamenaný úbytek hmotnosti činil 5,9 kg u pacientů užívajících lorcaserin dvakrát denně, 5,6 kg u pacientů užívajících lorcaserin jednou denně a 1,9 kg ve skupině užívající placebo. Hlášené nežádoucí účinky byly podobné jako v předchozích studiích (bolesti hlavy, nevolnost, bolesti zad, infekce horních cest dýchacích, závratě a únava, častější u pacientů užívajících lorcaserin), nicméně byla pozorována symptomatická hypoglykémie, která byla častější u pacientů léčených lorcaserinem HCl (8,4 % oproti 6,3 % u placeba). Ve studiích BLOOM i BLOSSOOM nebyl mezi skupinami rozdíl ve výskytu valvulopatie, avšak ve studii BLOOM-DM se nestatisticky významná nová valvulopatie vyskytla u 0,5 % pacientů užívajících placebo, u 2,5 % pacientů užívajících lorcaserin jednou denně a u 2,9 % pacientů užívajících lorcaserin dvakrát denně .
Studie CAMELLIA-TIMI 61 (Kardiovaskulární a metabolické účinky lorcaserinu u pacientů s nadváhou a obezitou – trombolýza při infarktu myokardu 61) , randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, mezinárodní studie byla navržena k vyhodnocení účinnosti a dlouhodobé kardiovaskulární bezpečnosti lorcaserinu u pacientů s nadváhou nebo obezitou s vysokým kardiovaskulárním a metabolickým rizikem. Dvanáct tisíc pacientů v 8 zemích bylo randomizováno k podávání lorcaserinu 10 mg dvakrát denně nebo placeba po dobu 5 let. Po 1 roce léčby došlo u 38,7 % pacientů ve skupině s lorcaserinem a u 17,4 % pacientů s placebem ke snížení hmotnosti o ≥ 5 % (p < 0,001). Závažné kardiovaskulární příhody jako kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda se v mediánu sledování 3,3 roku vyskytly ve 2,0 % ročně ve skupině s lorcaserinem a ve 2,1 % ročně ve skupině s placebem. Rozšířené závažné kardiovaskulární příhody, jako je srdeční selhání nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris či revaskularizace, se vyskytovaly ve 4,1 % ročně ve skupině s lorcaserinem a ve 4,2 % ročně ve skupině s placebem. U srdečních rizikových faktorů (krevní tlak, srdeční frekvence, kontrola glykémie a lipidů) měli pacienti léčení lorcaserinem o něco lepší hodnoty než pacienti na placebu. Nežádoucí příhody byly v obou skupinách podobné, avšak pacienti ve skupině s lorcaserinem hlásili více závažných hypoglykémií. Celkové výsledky této studie naznačují kardiovaskulární bezpečnost u velké vysoce rizikové populace osob s nadváhou nebo obezitou (tabulka 1).
Naltrexon-hydrochlorid/bupropion-hydrochlorid
Kombinace naltrexon-bupropion v tabletách je přípravek s prodlouženým uvolňováním dvou centrálně působících léčivých látek složený z 8 mg naltrexonu a 90 mg bupropionu. Mechanismus účinku naltrexonu-bupropionu je kombinací obou léčivých látek. Neurony produkující proopiomelanokortin v hypotalamu uvolňují α-melanocyty stimulující hormon (MSH) a β-endorfin. α-MSH zprostředkovává anorektický účinek POMC, zatímco β-endorfin je zodpovědný za autoinhibiční zpětnou vazbu, která anorektický účinek deaktivuje. Bupropion lze použít ke stimulaci neuronů POMC, zatímco naltrexon lze použít k blokování autoinhibiční zpětné vazby, která je spojena s poklesem redukce hmotnosti .
Je schválen v USA a Evropě pro dlouhodobou regulaci hmotnosti u pacientů s obezitou a komorbiditami souvisejícími s obezitou, jako doplněk ke kalorickému omezení a intervenci životního stylu. Doporučená celková denní dávka je 32 mg naltrexonu a 360 mg bupropionu, která by měla být zahájena jednou tabletou 8 mg naltrexonu/90 mg bupropionu denně a během 3 týdnů zvýšena na udržovací dávku dvě tablety 8 mg/90 mg dvakrát denně. Optimální dávkou je 32 mg naltrexonu . Na začátku léčby je často hlášena nevolnost, dalšími pozorovanými nežádoucími účinky jsou záchvaty, zvýšený krevní tlak nebo infarkt myokardu .
Čtyři studie fáze III hodnotily účinnost a bezpečnost kombinace naltrexon-bupropion oproti placebu, a to po dobu 56 týdnů. Studie COR-I randomizovala 1742 pacientů buď na naltrexon (16 mg/den) + bupropion (360 mg/den) ve fixní dávce (NB16), naltrexon (32 mg/den) + bupropion (360 mg/den) ve fixní dávce (NB32) nebo placebo. Průměrný úbytek hmotnosti činil 4,8 % u skupiny NB32 a 3,7 % u skupiny NB16. Úbytek hmotnosti ≥ 5 % byl 48 % u NB32, 39 % u NB16 a 16 % u placeba, přičemž mezi NB16 a NB32 byl statisticky významný rozdíl. NB 16 a NB 32 vykazovaly významné zlepšení obvodu pasu, triglyceridů, vysoce citlivého C-reaktivního proteinu (hsCRP) a hladiny HDL cholesterolu oproti placebu .
COR-II hodnotil 1496 pacientů zařazených do NB32 (1001) nebo placeba (496) po dobu 56 týdnů a výsledky byly podobné jako u COR-I, s průměrným úbytkem hmotnosti 5,2 % u NB32 a úbytkem hmotnosti ≥ 5 % 50,5 % u NB32 a 17,1 % u placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem v obou studiích COR byla nevolnost, která se vyskytovala 2-3krát častěji v léčené skupině (5,3-10,5 %) ve srovnání s placebem (29,2-42,3 %), přičemž byla přechodná v prvních týdnech léčby. Mezi další hlášené příhody patřily bolesti hlavy, závratě, nespavost a zvracení. Zácpa, bolesti v horní části břicha a migréna byly hlášeny jako závažné a častější ve skupině NB .
COR-BMOD hodnotil bezpečnost a účinnost u 793 pacientů s nadváhou nebo obezitou s kontrolovanou hypertenzí a/nebo dyslipidemií s úpravou životního stylu nebo bez ní po dobu 56 týdnů. Díky úpravě životního stylu zhubla skupina s placebem více, než bylo uvedeno v předchozích studiích, přičemž 41,6 % pacientů s placebem dosáhlo ≥ 5% úbytku hmotnosti ve srovnání s 54,3 % pacientů s NB32. U pacientů s NB32 došlo k významnému zlepšení hodnot hsCRP a glukózy v krvi nalačno. U dvou pacientů ve skupině NB32 byla jako závažná nežádoucí příhoda hlášena cholecystitida .
Ve studii COR-Diabetes, do které bylo zařazeno 505 pacientů s nadváhou nebo obezitou s diabetem 2. typu, došlo ve skupině léčené NB32 ke snížení hmotnosti o 3,2 %, přičemž 44,5 % pacientů dosáhlo ≥ 5% snížení hmotnosti ve srovnání s 18,9 % u placeba .
V souboru COR-I došlo k jednomu úmrtí v důsledku akutního infarktu myokardu u pacienta léčeného NB32, i když celkově byl výskyt kardiovaskulárních příhod nízký, 0,2 % u pacientů léčených NB a 0,3 % u pacientů léčených placebem .
Další studie fáze III (studie LIGHT ) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, s cílem posoudit výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) u 8900 pacientů s nadváhou nebo obezitou se zvýšeným rizikem léčených NB32 nebo placebem. Průběžné analýzy této studie provedené po 25 % a 50 % plánovaných příhod ukázaly, že poměr rizik pro MACE nepřekročil 2,0 pro NB32 ve srovnání s placebem. Tato studie však byla předčasně ukončena a nebylo možné posoudit noninferioritu NB oproti placebu (tabulka 1).
Fentermin hydrochlorid/topiramát (PHEN/TPM)
Kombinace fenterminu s okamžitým uvolňováním a topiramátu s prodlouženým uvolňováním v jedné tabletě, je stimulant analogický amfetaminu určený ke krátkodobé léčbě obezity u dospělých s obezitou nebo nadváhou, s alespoň jedním onemocněním souvisejícím s obezitou, a to jako doplněk nízkokalorické diety a zvýšené fyzické aktivity. PHEN/TPM působí prostřednictvím dvou mechanismů účinku svých složek. Fentermin antagonizuje alfa-adrenergní receptory, jako je noradrenalin, které se v reakci na to uvolňují do hypotalamu, což vede ke zvýšení koncentrace leptinu v krvi a potlačení chuti k jídlu. Topiramát zvyšuje aktivitu neurotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné (GABA), aby moduloval napěťově řízené iontové kanály a inhiboval karboanhydrázu nebo AMPA/kainitové excitační glutamátové receptory . Fentermin/topiramát se podává jednou denně v dávkách od nízké (3,75/23 mg), střední (7,5/46 mg) nebo vysoké (15/92 mg). PHEN/TPM má potenciální teratogenní riziko, stejně jako kardiovaskulární riziko se zvýšením srdeční frekvence . Fentermin/topiramát v nejvyšší dávce je jednou z nejúčinnějších farmakoterapií pro léčbu obezity na americkém trhu, ale na evropském a brazilském trhu není k dispozici na předpis.
Byla publikována jedna studie fáze II a dvě studie fáze III s výsledky účinnosti kombinace fentermin/topiramát. Studie EQUATE , studie fáze II, hodnotila 776 pacientů randomizovaných k monoterapii fenterminem (7,5 a 15 mg), monoterapii topiramátem (46 a 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 nebo placebem po dobu 28 týdnů. Pacienti užívající kombinaci PHEN/TPM 15/92 i 7,5/46 vykazovali na konci studie vyšší podíl úbytku hmotnosti: U kombinace PHEN/TPM 15/92 bylo 9,2 %, u PHEN/TPM 7,5/46 8,5 %, u topiramátu 92 mg 6,4 %, u fenterminu 15 mg 6,1 % a u placeba 1,7 %.
Studie CONQUER, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 zahrnovala 2487 dospělých pacientů s nadváhou -nebo obezitou s cílem zhodnotit účinek PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 nebo placeba na hmotnost a související komorbidity po dobu 56 týdnů. Výsledky vyzněly ve prospěch přípravku PHEN/TPM s úbytkem hmotnosti 8,1 kg u přípravku PHEN/TPM ER 7,5/46 a 10,2 kg u přípravku PHEN/TPM ER 15/92 mg ve srovnání s 1,4 kg u placeba, a to se statistickou významností. Celkově 62 % pacientů léčených přípravkem PHEN/TPM ER 7,5/46 a 70 % u PHEN/TPM ER 15/92 dosáhlo cílového úbytku hmotnosti ≥ 5 % oproti 21 % pacientů u placeba . Většina markerů kardiovaskulárního rizika, jako je obvod pasu, krevní tlak a lipidy, vykázala celkové významné zlepšení. Často hlášenými nežádoucími účinky byly sucho v ústech, parestézie, chřipka, infekce horních cest dýchacích, změna chuti a nespavost .
Studie EQUIP byla dvojitě zaslepená, paralelní skupinová studie u 1267 dospělých pacientů s obezitou, kterým byl po dobu 56 týdnů přidělen buď přípravek PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg nebo placebo. Všechny léčebné skupiny zaznamenaly na konci 56 týdnů statisticky významný pokles hmotnosti, a to 10,9 % u PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1 % u PHEN/TPM ER 3,75/23 mg a 1,6 % u placeba. Pacienti léčení přípravkem PHEN/TPM ER 15/92 mg vykazovali lepší výsledky v dosažení zlepšení komplikací souvisejících s obezitou, a to glykémie nalačno, krevního tlaku, cholesterolu a obvodu pasu.
Studie AQCLAIM a událostmi řízená, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie k hodnocení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů s dokumentovaným kardiovaskulárním onemocněním. Tato studie probíhá s primárním cílovým ukazatelem účinnosti jako dobou do prvního výskytu primární cílové příhody (nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo kardiovaskulární úmrtí) (tabulka 1).
Sibutramin
Sibutramin je β-fenetilamin neboli selektivní inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu, který zvyšuje hladiny endogenních katecholaminů a působí centrálně na zvýšení sytosti. Byl schválen pro regulaci hmotnosti u pacientů, kteří nejsou schopni zhubnout pouze dietou a fyzickou aktivitou. Sibutramin navozuje pocit sytosti a zvyšuje energetický výdej, avšak díky svým sympatomimetickým účinkům také zvyšuje krevní tlak, tepovou frekvenci nebo obojí, proto není indikován u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze . Přípravek byl schválen na trhu v USA v roce 1997 a v Evropě v roce 2001, avšak z důvodu zvýšeného výskytu kardiovaskulárních příhod byl v roce 2010 stažen z trhu v několika zemích a oblastech světa včetně Evropské unie a Spojených států. Nicméně lék zůstává dostupný v Brazílii.
Ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích sibutramin snížil hmotnost v průměru o 4,6 % u 929 osob s nadváhou nebo obezitou v průběhu jednoho roku. Od 28 % do 40 % pacientů dosáhlo 5% úbytku hmotnosti po odečtení placeba a od 4 % do 27 % dosáhlo 10% cíle, což zvýhodňuje sibutramin oproti placebu .
Randomizovaná studie u 224 dospělých s obezitou léčených samotným sibutraminem, sibutraminem + krátkou individuální úpravou životního stylu, samotnou skupinovou úpravou životního stylu nebo sibutraminem + skupinovou úpravou životního stylu během 1 roku ukázala, že více hmotnosti se snížilo při léčbě sibutraminem + úpravou životního stylu (průměrně o 12 %.1 kg) ve srovnání se samotným sibutraminem (5,0 kg) .
Dlouhodobé účinky léčby sibutraminem na výskyt kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulárních úmrtí u + 55letých dospělých s nadváhou nebo obezitou s vysokým kardiovaskulárním rizikem byly stanoveny ve studii SCOUT . Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, multicentrickou studii prováděnou v letech 2003-2009 v 16 zemích po celém světě (Evropa, Střední Amerika, Jižní Amerika a Austrálie). Anamnéza kardiovaskulárního onemocnění (ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda nebo periferní arteriální okluzivní onemocnění) a/nebo diabetu 2. typu s kardiovaskulárním rizikovým faktorem (hypertenze, dyslipidemie, současné kouření nebo diabetická nefropatie) byla vyžadována u všech 10 744 pacientů zařazených do studie, kteří dostávali sibutramin nebo placebo v kombinaci s programem kontroly hmotnosti (dieta a cvičení). Průměrná délka léčby byla 3,4 roku. Po randomizaci došlo u pacientů užívajících sibutramin po 12 měsících k průměrnému snížení hmotnosti o 1,7 kg, zatímco u pacientů ze skupiny užívající placebo došlo k průměrnému zvýšení hmotnosti o 0,7 kg. U pacientů léčených sibutraminem bylo prokázáno vyšší riziko primární cílové příhody (11,4 % oproti 10,0 % ve skupině s placebem, stejně jako riziko nefatálního infarktu myokardu (4,1 % oproti 3,2 % u placeba) a nefatální cévní mozkové příhody (2,6 % oproti 1,9 % u placeba), nikoli však kardiovaskulárního úmrtí nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Mezi nežádoucí účinky nejčastěji spojené se sibutraminem patří nespavost, nevolnost, sucho v ústech a zácpa. Také byl sibutramin spojován se zvýšením krevního tlaku a tepové frekvence a některými kardiovaskulárními příhodami, jako je tachykardie, hypertenze a arytmie. Z tohoto důvodu se tento lék nedoporučuje u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí, již existujícím kardiovaskulárním onemocněním nebo tachykardií a nakonec byl v roce 2010 v několika zemích stažen z trhu (tabulka 1).
.