Jsou všechny karbapenemy stejné?

Problém:

PŘIDAT TÉMA K EMAILOVÝM ALERTŮM

Dostávat e-mail, když jsou zveřejněny nové články na

Uveďte prosím svou e-mailovou adresu, abyste mohli dostávat e-mail, když jsou zveřejněny nové články na .

Přihlásit se k odběru

PŘIDÁNO K EMAILOVÝM UPOZORNĚNÍM

Úspěšně jste se přidali k upozorněním. Po zveřejnění nového obsahu obdržíte e-mail.
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění

Úspěšně jste se přidali ke svým upozorněním. Po zveřejnění nového obsahu budete dostávat e-mailové zprávy.
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio

Váš požadavek se nám nepodařilo zpracovat. Zkuste to prosím později. Pokud budete mít tento problém i nadále, kontaktujte prosím [email protected].
Zpět na Healio

Rostoucím obavám z multirezistentních organismů jsme se věnovali v předchozích sloupcích Farmakologické poradny. Přehled nejnovějšího karbapenemu, doripenemu, byl diskutován v červenci 2008.

Někteří praktičtí lékaři se domnívají, že karbapenem je karbapenem je karbapenem. Na americkém trhu existují čtyři karbapenemy, ale jsou všechny stejné? Z klinického a farmakologického hlediska má každý lék svou vlastní niku, což činí výběr konkrétního karbapenemu v klinické praxi složitým.

Imipenem/cilastatin (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) a doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) jsou čtyři beta-laktamová antibiotika třídy karbapenemů. Jako první byl v roce 1987 schválen imipenem/cilastatin, v roce 1996 meropenem, v roce 2001 ertapenem a naposledy v roce 2007 doripenem. Tyto látky jsou známé extrémně širokým spektrem účinnosti, včetně grampozitivního, gramnegativního a anaerobního pokrytí.

Karbapenemy se klinicky používají k léčbě mnoha infekcí. V klinické praxi jsou to látky, které se používají v případě, že se jedná o multirezistentní organismy nebo je infekce považována za polymikrobiální. Co však jednotlivé látky odlišuje: farmakokinetické (PK)/farmakodynamické PD) vlastnosti, spektrum jejich pokrytí, indikace, mechanismy rezistence nebo nežádoucí účinky?

Mechanismus účinku

Karbapenemy vykazují bakteriocidní aktivitu tím, že se vážou na proteiny vážící penicilin (PBP), čímž zabraňují spojování peptidoglykanových vláken a další syntéze bakteriální buněčné stěny. Imipenem/cilastatin je náchylný k degradaci enzymem dehydropeptidázou-1 (DHP-1), a proto vyžaduje současné podávání s inhibitorem DHP-1 cilastatinem. Pozdější karbapenemy mají zvýšenou stabilitu vůči DHP-1 a nevyžadují inhibitor DHP-1. Meropenem a doripenem jsou považovány za účinnější látky in vitro proti gramnegativním organismům. Meropenem má ve svém spektru působnosti mezeru. Má pokrytí proti Burkholderia cepacia. Tato zvýšená aktivita in vitro je způsobena vazebnými schopnostmi jednotlivých látek.

Obecně platí, že karbapenemy mají největší bakteriocidní aktivitu při vazbě s PBPs 1a, 1b a 2. Karbapenemy mají největší bakteriocidní aktivitu při vazbě s PBPs 1b. Například meropenem a ertapenem mají nejvyšší afinitu k PBP2, následují PBP 1a a 1b. Tyto dvě látky však mají jedinečnou afinitu k PBP3. PBP3 je druhově specifický pro Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporiny třetí generace působí na PBP3. Doripenem vykazuje silnou afinitu k PBP3 i k PBP 2 (vyskytující se u S. aureus) a PBP 4 (vyskytující se u E. coli). Imipenem/cilastatin se přednostně váže na PBP2, dále na 1a a 1b a má nejslabší afinitu k PBP3. Nika v mechanismech účinku je pozorována in vitro, ale skutečný dopad in vivo je obtížné interpretovat.

Mechanismus rezistence

Stabilita karbapenemů proti gramnegativním patogenům, které jsou rezistentní vůči jiným beta-laktamům, pochází z ochrany proti AmpC beta-laktamázám a beta-laktamázám s rozšířeným spektrem (ESBL). Tyto enzymy mohou být produkovány řadou gramnegativních organismů (tj. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. a Serratia marcescens). Jones RN a Fritsche TR et al. studovali in vitro aktivitu imipenemu, meropenemu a doripenemu proti ESBL.

Při porovnání divokého typu a ESBL produkujících kmenů E. coli nebo Klebsiella nezjistili žádné zvýšení nebo zdvojnásobení MIC90 o jedno ředění. U izolátů produkujících ESBL se MIC90 ertapenemu zvýšila o dvě až tři dvojnásobná ředění a u izolátů produkujících AmpC beta-laktamázu o čtyři dvojnásobná ředění. Podle breakpointů Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) si ertapenem stále zachovával citlivost vůči těmto organismům. Ge Y a kol. provedli podobnou studii sledující kmeny Enterobacter spp. a Serratia marcescens produkující AmpC beta-laktamázu. U imipenemu/cilastatinu, meropenemu a doripenemu byly zjištěny podobné výsledky jako v předchozí studii. Tyto údaje in vitro naznačují, že ertapenem je vůči enzymům beta-laktamáz méně stabilní než ostatní karbapenemy a může rychleji přenášet rezistenci in vivo.

P. aeruginosa se stala rezistentní k mnoha beta-laktamovým antibiotikům. Zůstává poměrně citlivá na karbapenemy s výjimkou ertapenemu. Ertapenem postrádá pseudomonální aktivitu a je nikou tohoto přípravku. P. aeruginosa je spojena se zvyšující se MIC imipenemu, meropenemu a doripenemu, ale potřebuje AmpC beta-laktamázu, aby se stala rezistentní. Mechanismus zvyšování MIC je spojen se ztrátou porinu Opr D v kombinaci s aktivitou chromozomální beta-laktamázy (Amp C); kromě toho se má za to, že nadměrná exprese multidrug efflux pumps propůjčuje rezistenci k meropenemu a doripenemu. Předpokládá se, že meropenem a doripenem si zachovávají větší antipseudomonádovou aktivitu než imipenem/cilastatin, protože k vyvolání rezistence u P. aeruginosa je zapotřebí více mechanismů rezistence. Dalším aspektem jsou enzymy označované jako karbapenemázy. Tyto enzymy hydrolyzují všechny peniciliny a cefalosporiny, ale mohou také vést k rychlé hydrolýze karbapenemů.

Ačkoli je spektrum účinnosti karbapenemů široké, některé grampozitivní organismy vykazují vnitřní rezistenci. Methicilin-rezistentní S. aureus (MRSA) a Enterococcus faecium mají vnitřní rezistenci vůči karbapenemům. Všechny karbapenemy mají nízkou vazebnou afinitu k PBP 2a (vyskytující se u MRSA) a PBP 5 (vyskytující se u E. faecium). Imipenem/cilastatin a doripenem mají silnější aktivitu proti grampozitivním aerobním bakteriím. Imipenem/cilastatin také vykazuje nižší MIC pro E. faecalis ve srovnání s ostatními karbapenemy.

V klinické praxi je důležité zvážit mechanismy účinku in vitro a mechanismus rezistence jednotlivých látek. Pokud léčíte P. aeurginosa, která prokázala určitou rezistenci k jiným beta-laktamovým antibiotikům, je zásadní sledovat izoláty z hlediska nárůstu MIC a uvědomit si, že některé izoláty mohou získat rezistenci ke karbapenemům. Patogeny, jako jsou Stenotrophomonas maltophilia a Aeromonas spp., mohou rovněž produkovat kmeny rezistentní ke karbapenemům (tj. v důsledku produkce metalobeta-laktamáz). Při léčbě polymikrobiálních infekcí je nutné pamatovat na vnitřní rezistenci MRSA a E. faecium ke karbapenemům a zvolit pro tyto organismy jiná grampozitivní antibiotika první volby.

Parenterální přípravky

Každý z karbapenemů je formulován jako parenterální přípravek. Imipenem/cilastatin a meropenem se podávají buď v dávce 500 mg nebo 1 gm intravenózně každých šest až osm hodin a každý z nich dosahuje poměrně podobné Cmax (mg/l) a AUC (mg- h/l). Ertapenem je jedinečný tím, že se podává jednou denně v dávce 1 gm. Ertapenem dosahuje nejvyšší Cmax (mg/l) ze všech karbapenemů, a to 154,9 mg/l. Doripenem je schválen pro dávku 500 mg intravenózně každých šest až osm hodin a dosahuje podobných PK parametrů jako imipenem/cilastatin a meropenem.

Vazba na bílkoviny představuje hlavní rozdíly v PK jednotlivých léčivých látek. Ertapenem je ve velké míře vázán na bílkoviny, a to z 92 % až 95 %, dále imipenem/cilastatin z 20 %, doripenem z 8,1 % a meropenem z 2 % na plazmatické bílkoviny (PPB).

Toto je opět výklenek pro ertapenem a činí jej výhodným pro dávkování jednou denně. Každá z těchto látek je rozsáhle eliminována renálně. Při poruše funkce ledvin je nutná úprava dávky.

Nežádoucí účinky

Karbapenemy mají celkově bezpečný profil nežádoucích účinků. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří lokální podráždění v místě vpichu, průjem, vyrážka, nauzea, zvracení a pruritus.

Klinické kontroverze existují kolem zaznamenaného nežádoucího účinku záchvatů v této třídě. V rámci sledování po uvedení přípravku na trh byl výskyt záchvatů u imipenemu/cilastatinu 1,5 % až 2 %. Pacienti, u kterých se tento nežádoucí účinek objevil, měli zhoršenou funkci ledvin, známé onemocnění nebo infekci CNS, záchvaty nebo mozkovou příhodu v anamnéze, stejně jako podávání 1 gm intravenózně každých šest hodin. Tento nežádoucí účinek byl od té doby přehodnocen a do příbalové informace pro imipenem/cilastatin byla zařazena komplexní strategie dávkování.

Lékaři musí vyhodnotit typ nebo závažnost infekce pacienta a určit, zda je organismus plně nebo středně citlivý, aby mohli stanovit celkovou denní dávku pro pacienta. Dalším krokem je zhodnocení tělesné hmotnosti pacienta a clearance kreatininu pro stanovení vhodné dávky a frekvence podávání. Úprava renální dávky meropenemu, ertapenemu a doripenemu je jednoduchá. U každého karbapenemu je uváděn výskyt záchvatů menší než 1 %.

Jsou všechny karbapenemy stejné? Je zřejmé, že každý přípravek má své odlišné vlastnosti. Třída karbapenemů poskytuje nejširší spektrum ze všech antiinfektiv uváděných na trh. Tyto látky jsou bakteriocidní a mají stabilitu vůči různým beta-laktamázám, zejména AmpC a EBSL.

Tyto rozsáhlé vlastnosti in vitro a in vivo vedou k tomu, že se tyto látky používají jako léky pro středně až těžce nemocné pacienty nebo při podezření na polymikrobiální infekci. Znalost niky jednotlivých látek umožňuje klinickým lékařům vybrat tu nejlepší látku, která odpovídá potřebám jejich pacientů. Je důležité, aby kliničtí lékaři pochopili schopnost látek léčit infekční onemocnění, je také důležité pamatovat na šetření těmito látkami. O gramnegativních látkách se provádí minimální výzkum, proto bude pro léčbu multirezistentních organismů v současnosti i v budoucnosti zásadní rezervovat tuto třídu pro známou užitečnost.

Další informace:

• Kimberly Boeser, PharmD, je klinickou farmakoložkou pro infekční nemoci na University of Minnesota Medical Center, Fairview v Minneapolis, kde koordinuje program antimikrobiální správy.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Srovnávací aktivita doripenemu a tří dalších karbapenemů testovaných proti gramnegativním bacilům s různými mechanismy rezistence vůči beta-laktamáze. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobial activity of doripenem, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.