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Review

Methods

2018/06/02 以下の5つのデータベース（PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science, および ClinicalTrials.gov ）において、2012年より公表された記事についてMeSH term, Emtree term, キーワードによる総合的文献検索が実行されています。 検索結果は、地域は限定していない。 文献検索の結果、合計390件の論文が同定された。

以下の基準を満たす研究を以下のように対象とした。 (1) LCMM患者集団におけるボルテゾミブベースのレジメンの有効性と安全性を調査した研究 (2) 全奏功率（ORR）または非常に良好な部分奏功以上（≧VGPR）を有する研究 (3) LCMM患者集団における臨床症状パターン、臨床的希少性、疾患監視に焦点を当てた研究。 英語による研究のみを対象とした。 また，複数の論文が存在する場合は，最も新しい出版日の論文を対象とした。 同じプロトコルで論文本文の審査も行った。 矛盾がある場合は，話し合いで解決した。 詳細なスクリーニングの結果，合計1054人のLCMM患者を含む6件の研究が含まれた。

著者1名（AR）がデータを抽出し，その後，第2著者（MNM）が調査した。 著者、年度、研究デザイン、被験者数（介入群）、年齢中央値、ボルテゾミブレジメン、投与量、ORR、完全奏効（CR）、VGPR、部分奏効（PR）、OS、PFS、グレード 3、4 以上の副作用、初診時の兆候・症状、疾患進行時の兆候・症状、尿蛋白電顕（UPEP）による疾患モニタリング、血清自由軽鎖（sFLC）値、sFLC 比などの変数が分析対象とされました。 希望するデータが研究で報告されていない場合は、指定なし（NS）として文書化した。 224名の患者を含むBradwellらによる同様の研究では、82名の患者がビンクリスチン、ドキソルビシン、および高用量メルファランによる化学療法後のフォローアップで評価された。 sFLC 値が正常であった 9 例 (10.9%) に対して、uFLC 値が正常であった 26 例 (31.7%) では CR となり、sFLC と比較して uFLC では偽陰性となることが示された。 LCMMの形質細胞は、成熟度から退形成の度合いまで、その形態学的表現が様々です。 まれに、偏平な核を持つ単一の大きな細胞質空胞を特徴とする印環様形態も認められます。

LCMMと診断された患者では、発症時の最も一般的な徴候や症状は、骨痛、衰弱、および腎不全であった。 進行すると、溶骨病変、胸水、EMD、貧血、高カルシウム血症などの合併症が観察された。 また、1名の患者はPOEMS症候群を発症した（表1）。 これらの所見は、Rajikumarら（2016）が記載した他のタイプのMMで観察されるものと同様である 。 しかし、腎臓病変は、他のタイプのMMと比較して、LCMMでより一般的に見られます（表1）。

MMの腎臓病は、一般的に循環免疫グロブリンおよびFLCが原因で、骨髄腫鋳造腎症（MCN）として知られる尿細管性腎症が生じます。 MCN は、遠位尿細管内でのモノクローナル FLC の結晶性沈着とそれに続く沈殿を特徴としています。 MCNは、血清FLC濃度が100 mg/dL以上になると発症し、70 mg/dL以下は非常に稀である。 近位尿細管で高濃度のFLCが再吸収能力を超えてヘンレループに移行し、Tamm-Horsfall蛋白と結合し、遠位尿細管で鋳型を形成する。 組織学的には、遠位尿細管や集合管の細胞内に、硬く破砕したような外観の尿細管内軽鎖鋳塊が認められます。 単核細胞はこれらの軽鎖鋳造体を除去しようとして動員され、鋳造体の周囲に巨細胞反応を生じます。 ごくまれに、FLCの沈着と結晶化が近位尿細管内に起こり、軽鎖近位尿細管症（LCPT）と呼ばれます。 また、間質性組織球に FLC が沈着し、結晶蓄積性組織球症（CSH）となることがあります。 LCPTやCSHでは、FLCは典型的なκ型であり、特定の生得的な化学的性質を持っているため、タンパク質分解による変性に抵抗し、凝集と結晶化が促進される。 最近、LCPT の組織学的スペクトルに非結晶の形態が含まれるようになった。 近位尿細管細胞の細胞質に空胞や顆粒が認められ、非結晶性の形態である。 腎生検後、腎臓の生存期間中央値は、非結晶質型が 64 ヶ月 ± 17.8 時間、結晶質型が 135 ヶ月 ± 5.5 時間と短いが、CSH の予後は不明であった。 稀ではありますが、LCMM の非常に深刻な合併症として、全身性軽鎖 AL アミロイドーシスがあります。 これは、LCMMの5%～10%の症例にのみ認められます。 形質細胞が産生する大量のモノクローナル軽鎖が組織内で不溶性のフィブリルとして凝集し、アミロイドを形成します。 コンゴレッド染色を用いた光学顕微鏡では、通常、均質な赤色の沈着が見られ、偏光下でアップルグリーンの複屈折を生じます。 ALアミロイドーシスでは、脳以外のすべての臓器が侵される可能性がありますが、心臓と腎臓が最も高頻度に侵される臓器です。 皮膚への浸潤、特に四肢の疼痛を伴う硬化性皮膚変化は、患者の25％にしか起こりません。 これらの患者さんでは、通常、侵された臓器の数が予後を決定します。 2つ以上の臓器に病変がある場合は、通常、予後が悪いことを意味します。 治療を行わない場合、生存期間中央値は約13カ月と推定される。

LCMM患者におけるその他のまれな臨床症状には、結節性病変、黄疸、および右季肋部の痛みとして現れる肝形質細胞腫が含まれる。 単発または多発の空間占有性病変、肝腫大、肝外胆道閉塞、腹水は、積極的な管理をしても非常に悪い予後と関連する、進行性の疾患で見られることがあります。 もう一つの稀な症例は、背部痛、椎体骨折、体重減少を呈するLCMMの背景にある硬膜外形質細胞腫である。 二重 LCMM（すなわち、ラムダ軽鎖とカッパ軽鎖の両方が陽性）の背景にある縦隔リンパ節への浸潤も、非常にまれな臨床症状である。 声門下の良性結節性病変と成人発症の喘息（呼吸困難と呼気性喘鳴）を呈する声門下プラズマサイトーマは、臨床的に稀な例である。 通常、CO2 レーザーによる局所的な切除と、基礎疾患である MM の治療のための全身的な治療が行われま す。 1991 年に Werner 氏は、111 例の喉頭形質細胞腫を報告し、そのうちの 21 例が基礎疾患として LCMM を有してい ました。 2002 年の Wein は、声門下形質細胞腫の 12 例をレビューしています。 診断時の平均年齢は 53 歳で、男女比は 2:1 であった。 12例中6例はLCMMであった。 自覚症状は息切れと嗄声であった。 58％の症例で気管切開による気道確保が必要であった。 MM患者における皮膚病変は稀であり、疾患の後期にのみ発生します。 通常、骨溶解性骨病変の下層から直接広がることが原因です。 皮膚病変は、通常、体幹と腹部に直径1～5 cmの滑らかな表面を持つ、赤色または紫色の固い丘疹または結節として現れます。 組織学的には、結節性またはびまん性の間質性浸潤が認められます。 文献調査によると、皮膚病変を有する MM 患者の 56%に免疫グロブリン（Ig）G、24%に IgA、12%に FLC、4%に IgD、そして 4%に IgM が認められます …。 バイエル・ガーナー（Bayer-Garner）等は、MM 患者 284 名を対象とした研究において、診断時に皮膚病変を有し た患者は 14 名のみであったことを発見しています。 これら14人の患者のうち、10人がIgG変異体（λ4、κ6）、1人がIgM変異体（κ）、1人が非分泌型変異体、1人がκ-軽鎖型変異体でした。

LCMMから二次形質細胞白血病（SPCL）への進行が起こり、通常この進行には末梢血好酸球増加が伴う。 このLCMMからSPCLへの進行は、初診時には存在しなかったPBEにつながるわずかな遺伝子または機能変化を誘発することが示唆されている。 興味深いことに、PBE は固形癌の予後不良の指標であり、原発性 PCL と比較して SPCL の予後が悪いことを説明することができる。 MM 患者における好酸球増加の引き金となるメカニズムを説明するために、いくつかの仮説が提案さ れています。 好酸球の産生は、壊死した腫瘍細胞から放出されるタンパク質や、悪性細胞に対する免疫反応中に白血球が産生する成長因子が直接引き金になる可能性があります。 腫瘍細胞自身が産生するサイトカインから放出される成長因子も、好酸球の産生を誘発する可能性があります。 さらに、好酸球の産生は、悪性腫瘍に対する遺伝的に決定された家族性反応に起因する場合もある 。 FLCによる好酸球の直接刺激は、LCMM患者における好酸球増加のもう一つの可能な説明であるかもしれない 。 PCL と PBE の因果関係を確立し、LCMM のような形質細胞異常症患者における好酸球産生増加の様々なメカニズムを明らかにするために、より大規模な研究集団からのデータが必要である。 乳酸脱水素酵素（LDH）値の高値は、EMDとも関連している。 MM 患者における LDH 値の上昇は、臨床医に EMD の可能性を警告する必要がありますが、重要なデータは ありません。

ボルテゾミブとベンダムスチンは、それぞれ再発難治性 MM と慢性リンパ性白血病の治療薬として FDA 承認されており、 LCMM 患者で研究したところ優れた結果が得られています . Zhangら（2014）による研究では、ボルテゾミブ（V）とデキサメタゾン（D）の併用療法を受けた患者のORRが>95%であったのに対し、ボルテゾミブ以外のレジメンで治療した患者のORRは60%でした（表2） 。 ボルテゾミブ投与群では、非ボルテゾミブ投与群と比較して、PFS が統計的に有意に優れていた （2 年後で 25% vs. 9%）。 ボルテゾミブ群の患者は、非ボルテゾミブ群と比較してOSも良好であったが（5年目で24％対9％）、統計的有意差は認められなかった。

Mrachaczら（2015）およびTessenowら（2017）の研究では、ボルテゾミブとベンダムスチン（B）およびプレドニゾン（P）を組み合わせた治療を受けた患者はORR > 95％（表2）であった。 しかし、ボルテゾミブとベンダムスチンを併用した場合、デキサメタゾンと比較して PFS が良好であった（2 年で 95% 対 25%）。 同様に、OS もベンダムスチンとボルテゾミブの併用で良好（2 年で 90％）でした。 白血球減少、血小板減少、および中等度の感染症は、少数の患者に認められた副作用でした。 さらに、V+Dと比較してB+P+Vでより多くの患者が腎機能の改善を示した（68.7%対41.6%）

国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）ガイドラインによると、UPEPと血清iFLCがLCMM患者のモニタリングに用いられる指標であります 。 Dejoieら（2016）は彼の研究で、LCMM患者の診断とモニタリングに使用される様々なツールを示しました（表3） 。 この研究では、診断時に、血清 iFLC は UPEP と比較して、前者による 100%の検出率で示されるように、より感度の高い疾患指標であることが示された。 同様の結果は、治療サイクル1および3でのモニタリングにおいても、UPEPと比較して、より多くの患者が血清iFLCによって検出されることが示された。 治療サイクル1および3における尿中FLC（uFLC）および血清中iFLCの評価では、血清中iFLC値はこれらの患者のほとんどで依然として異常である一方、uFLC値はより多くの患者で陰性化したため、より高度な反応を示しました。 この結果は、FLCは腎臓で再吸収・代謝され、腎機能の程度に影響される可能性があるため、尿検体はFLCの生成を過小評価し、それによって治療効果を誤って予測することを示していた。

さらに、強化療法終了時に血清iFLC値が異常であれば、iFLC値が正常の患者より統計的に有意に短いPFSを示していた。 しかし、血清iFLCとOSの統計学的に有意な関連は認められなかった. sFLC 比は、血清 iFLC よりもさらに予後が良好で、OS と同様に PFS の有意な予測因子であった。 UPEPは、PFSやOSの判定に統計的な有意差を認めなかった。 LCMM患者の疾患の鋭敏な指標としての血清iFLCの同様の所見は、Bradwellら（2003年）の研究において、治療後に血清iFLC値はほとんどの患者で異常なままであり、それ以外はuFLC値が正常になった 。 Haeneyら（2017）は、uFLCと比較して、より多くの患者が血清iFLCによって検出されたため、同様の結果を示した 。