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抗生物質に対するバクテリアの耐性が、少なくとも人間や動物にとって悪いことであるのは誰もが知っていることである。 市中感染や院内感染の治療に有効だった薬剤が、標的の細菌がその作用に耐性を持つようになったため、そうではなくなったのです。 確かに、一般的な感染症がしばしば治療不能になるという、予測される「ポスト抗生物質時代」に本当に突入するのは、まだ先のことかもしれない。 しかし、現在でも、一部の細菌における耐性化の影響は、感受性株に感染した患者と比較して、耐性菌に感染した患者の罹患期間と規模の拡大、死亡率の上昇、入院費用の増大として測定することができる(1)。 過去半世紀の間に、米国では何十種類もの新しい抗菌剤が認可されたが、過去40年間に導入された「新しい抗生物質」のほとんどは、細菌がすでに耐性を獲得している化合物の比較的小さな化学変化形であった。 その結果、細菌は新しい化合物を回避するために、既存の耐性メカニズムを急速に適応させてきた。 実際、1970年代以降、化学的に新しいクラスの抗菌剤であるオキサゾリジノン系抗菌剤だけが臨床に導入されている。

耐性問題は、人間がこれらの「不思議な薬」を適切に、あるいは不適切に使用した結果であり、我々自身が作っていることに疑いの余地はない。 抗生物質のより慎重な使用を求める多くの声（http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html）は、一見不必要に思えるが、十分に正当なものである。 何事にも慎重な使用が必要であることを誰が認めるだろうか。 抗生物質の使用を減らすだけで、耐性菌の増加を逆転させられるかどうかはわからないが(2-5)、その流れを遅らせることはできるし、止めることもできるかもしれない。 しかし、どのようにして抗生物質の使用を減らすことができるのでしょうか。 ヒトの医学における抗生物質の処方の多くは、白か黒か（明らかに医学的に必要、あるいは明らかに適応外）かもしれないが、個人にとっては小さいが重要な臨床的利益（例えば、急性中耳炎がより早く治るなど）、患者や医師にとっては心理的利益（例えば、プラセボ効果）（例えば、診察終了を容易にする）をもたらす大きなグレーゾーンも存在する。 このようなグレーゾーンでの抗生物質の使用は、抗菌薬耐性の選択的圧力が加わることによって生じる集団全体への害の増加と比較検討されなければならない。 このような状況において、何が適切な抗生物質の使用であるかを判断することは、文化的、社会的、心理的、経済的要因が、少なくとも臨床的、疫学的考察と同様に大きな役割を果たすものである。

本号のスミスらによる論文（6）は、30年以上（7）抗生物質の使用を減らすキャンペーンを行っている人々の主なターゲットである、食用動物の成長促進および治療への使用という、抗菌薬使用の分野に焦点を当てています。 最近の推定では、米国で生産される抗生物質の半分以上が農業用に使用されており（8）、このような薬剤の使用が、鶏や豚などの食用動物の腸内細菌叢における耐性菌の発生頻度を一般に高くしていることは疑いの余地がないところである。 しかし、抗生物質の農業使用に対する規制は、政策立案者が、動物の健康に対する明らかな利益と、食品生産者、製薬会社、そしておそらく消費者に対する抗生物質使用の経済的利益を、しばしば正確に定量化することが困難な人間の健康への脅威と比較検討するよう求められてきたため、大きな議論を呼んでいる。

動物における抗生物質の使用と動物相の耐性が人間の健康に及ぼす影響として、最も容易に実証でき、定量化できるのは、人間同士の間ではほとんど感染しない人獣共通感染症によるものである。 汚染された肉（あるいは調理中に動物の糞尿や肉由来の細菌によって二次汚染された他の食品）を摂取することによって、人は人間に対して病原性を持ち、これらの感染症の治療に使用できる一つ以上の薬剤に耐性を持つ細菌に感染する可能性がある。 例えば、フルオロキノロン系薬剤（シプロフロキサシンおよび関連化合物）に耐性を持つカンピロバクター・ジェジュニによる胃腸炎（食中毒）が、最近の大きな話題となっている。 フルオロキノロン系抗菌薬は、鶏の細菌感染症の治療に使用されることが多く、生の鶏肉からフルオロキノロン耐性カンピロバクターが発見されている。 したがって、鶏肉を食べることはフルオロキノロン耐性カンピロバクター感染症のリスク要因になると思われ、すべてではありませんが、この命題を支持する研究もあります。 米国食品医薬品局 (FDA) が委託した最近のリスク評価研究では、米国では毎年約 8,000-10,000 人が鶏肉からフルオロキノロン耐性カンピロバクターに感染し、フルオロキノロンでその感染を治療しようとすると推定しています (9)。 分子疫学的研究により、鶏肉摂取とフルオロキノロン耐性カンピロバクター感染症との因果関係がさらに裏付けられました。 鶏の肉から発見されたカンピロバクター株は、ヒトの感染症の原因となった株と同一であるようだ（10）。

しかしながら、この一見わかりやすい状況でも、食用動物における抗生物質の使用がヒトの健康に及ぼす影響を明確に記録し定量化するには、注意事項がある。 まず、鶏とヒトにフルオロキノロン耐性カンピロバクターの同一株が存在しても、鶏でのフルオロキノロンの使用と耐性株の間には因果関係がないことである。 耐性株を含む細菌は、さまざまな感染源から鶏肉環境に侵入することを示唆する十分な証拠があり（11）、抗生物質を介した選択がなくても、農場での耐性菌の伝播は起こり得る（12）。 このように、食用動物が抗生物質を使用していなくても、ヒトが食用動物から耐性菌を獲得する可能性がある。 第二に、疫学的研究により、ヒトのカンピロバクター感染の危険因子として、犬や猫のようなコンパニオンアニマルとの接触も挙げられている。 これらの動物はフルオロキノロンで治療されているかもしれないが、ヒトへの感染源として検査されることはほとんどない。

残念ながら、食用動物における抗生物質の使用と耐性がヒトの健康に影響を与える他の 3 つの方法は、明確に記録することがさらに難しく、ましてや定量化することはできない。 まず考えられるのは、耐性遺伝子やオペロンの温床となり、これらの遺伝子がインテグロン上に集積し、プラスミドや他の付属要素に移動することである。 すなわち、動物の利用は、原理的には、耐性遺伝子群の集合と、それらの遺伝子やクラスターが祖先の細菌から哺乳類の常在菌や病原性細菌に移動する選択的な力となりうるのである。 第二に、いったん耐性あるいは多重耐性の遺伝的機構が構築されると、食用動物に生息する常在菌は、耐性をコードするプラスミドやその他の付属要素のリザーバーとなり、このリザーバーの大きさは農業における抗生物質の使用によって増強されると思われる。 このような動物性常在菌をヒトが摂取すると、その耐性要素がヒトに病原性を持つ他の株や種に移行する可能性がある。 この場合、動物由来細菌は、ヒトの細菌叢に耐性遺伝子を伝達するベクターとして機能する。 最後に、食用動物とヒトが共有し、ヒトの間で感染する細菌の耐性に、食用動物における抗生物質の使用が寄与していることがある。 このような例として、病院の集中治療室を悩ませる腸球菌のバンコマイシン耐性株がより悪名高いものである。 このような状況において、耐性菌が家畜との接触からヒトの細菌叢に侵入することは明らかであるが、ヒトへの曝露の大部分は、動物源への直接曝露ではなく、ヒトからヒトへの感染（主に病院内）によって起こり、これらの環境におけるバンコマイシンの広範な使用によって増幅される。

食用動物における抗生物質の使用による人間の健康へのこれら最後の3つの貢献は、直接文書化し、経験的に定量化することは難しいが、PNASの本号のスミスら（6）の論文は、これらの考えられる貢献の最後（そしてある程度最後も）を定量的に評価する方法を提供している。 彼らは、食用動物への抗生物質の使用に関する規制を策定する政策立案者が大いに関心を持つべき問題を取り上げ、それに対する答えを提供している。 もし、食用動物からの抗生物質耐性常在菌への人間の曝露を制限または防止できた場合、これらの細菌（および耐性をコードする付属要素）の人間の健康への影響にどれほどの違いが生じるのか、そしてこの違いの大きさに影響を与える要因は何か。

Smith ら（6）は、食物を通じて人間の集団に耐性細菌が常に流入している単純だが現実に即した数学モデルを用いている。 このモデルの特性の分析に基づいて、彼らは、腸球菌のようにヒトの間で頻繁に感染する細菌については、食物連鎖からの耐性株の「入力」は、ヒト集団における耐性株の最終的な平衡有病率にわずかな差しか生まないと結論付けている。 この結論の理由は直感的に理解できる。動物由来の耐性菌の投入率は、ヒトによる抗生物質の使用やヒト間での耐性菌の伝播によって得られる増幅に比べると小さいからである。 より俗っぽく言えば、彼らの理論的結果は、「馬が牛舎から逃げ出した後では、扉を閉めるには遅すぎる」という格言を裏付けるものである。 一方、彼らの結果は、食用動物における抗生物質の使用が、その扉を完全に開くことはできないまでも、鍵を開ける役割を果たした可能性があることも指摘している。 食用動物への抗生物質の使用は、最終的にヒトの常在菌に耐性菌が蔓延することにほとんど影響を与えないかもしれないが、もし、動物への広範な使用がヒトへの広範な薬剤使用に先行していれば、動物の使用はヒトの細菌叢で耐性が問題となるまでの時間を十分に短くする可能性があるのである。

スミスらによる発見（6）は、抗菌剤使用の医学的影響の証拠が明らかになれば（臨床的に重要な薬剤に耐性を持つ常在菌によるヒトへの耐性感染頻度が測定できるとして）、それらの薬剤クラスの動物の使用に対する規制にはほとんど効果がなくなるだろうと示唆するものである。 もし、この知見が有効で一般的であれば、規制当局にとって難題となる。 抗菌薬使用制限の「科学的根拠」を示せという産業界や政治家の圧力に直面し、彼らが実施する規制は、ヒトの常在菌や病原性細菌にその薬剤に対する耐性が広がるのを防ぐには遅すぎるかもしれないのである。 このジレンマは、動物における抗生物質の使用に限ったことではない。 感染症（14）、地球気候（15）など、独自の内部ダイナミクスを持つシステムに影響を与える政策を設計する場合、決定的な被害の証拠が出るまで待つと、被害を防ぐ機会を逸してしまうかもしれない。なぜなら、被害が出てからの政策変更の効果が弱かったり遅れていたりする可能性があるからだ。 このような状況では、規制措置に科学的根拠を求めることと、無策の潜在的リスクとを比較検討する必要がある。 Smithらが行ったように、こうした潜在的なリスクを定義することは、既存の害を文書化する従来の努力と並んで、科学研究の重要な役割となる。

Smithらによるこの発見の反対側（6）もまた、議論を呼ぶ可能性を秘めている。 要するに、彼らは、耐性常在菌がすでにヒトで問題になっている動物での薬剤の使用について、規制当局がほとんど心配する必要はないことを示唆しているのである。 この提案は、ヒトの医療でほとんど使用されない薬剤にのみ動物使用を許可するという従来の勧告と対照的である。 スミスらの結論は、「新しい耐性クラスの抗生物質の農業的使用は、医学的有用性が最大になる時期が過ぎるまで延期すべきである」

彼らの結論は、食用動物への抗生物質の継続使用を支持するものと見なされうるし、間違いなくそうなるであろう。 食用動物の治療や成長促進に使われる薬剤が、人間の健康にほとんど影響を与えず、動物の健康に有益で、食料生産のコストを下げるなら、なぜそれを使わないのだろうか。 しかし、Smithら(6)が注意するように、彼らの知見のこの解釈には注意点がある。 ひとつは、彼らの結論は、ヒトの間で感染するバクテリアの耐性に適用されるもので、ヒトの耐性のほとんどは、それらの薬剤をヒトが使用したことに起因すると考えられるということである。 彼らの結論は、食肉から感染した抗生物質耐性のカンピロバクターやサルモネラのように、耐性によって有効な治療ができなくなる可能性のある、純粋な人獣共通感染症には当てはまらない（10,16）。 最後に、彼らのモデルと解析は、異なる抗生物質クラスに対する耐性遺伝子を複数持つ細菌株やプラスミドにおける関連連鎖選択の問題には対処していない。 例えば、食用動物におけるテトラサイクリンの使用は、ヒトに使用するテトラサイクリンの有用性にほとんど影響を与えないかもしれない。なぜなら、食品を媒介とする感染症や食品から獲得した常在菌の治療にはほとんど使用されないからである。 しかし、動物のテトラサイクリン使用により、複数の抗生物質耐性プラスミドの頻度が増加する可能性は十分にある。このプラスミドには、テトラサイクリン耐性に加えて、ヒトの病原体や常在菌の耐性がより問題となる抗生物質に対する耐性遺伝子も含まれている。

ヒト医療における臨床的に重要な耐性に対する農業用抗生物質の使用の寄与に関する論争は、その寄与の大きさと性質に関する直接的かつ定量的な情報を得るという問題によって煽られ、維持されている。 Smithらによる論文（The article by Smith et al. (6)は、食用動物からヒトへの耐性伝播に関わるプロセスの数理モデルを用いて、この貢献度を評価する別の方法を提示している。 Smithらが強調しているように、彼らのモデルは正確なリスク評価や定量的予測としてではなく、考えられるメカニズムを例示したものととらえるべきである。 とはいえ、既知の事実と整合性があり、生物学的に意味のある仮定を立てることに腐心している。 これらの生物学的プロセスの多くを記録し測定するためには、さらなる調査が必要であることは確かである。 しかしながら、Smithらは、動物における抗生物質の使用を制限するためには、常に害の明白な証拠を待つわけにはいかず、実際、そのような遅れは、人間の医療における抗生物質のクラスの有用性を維持する機会を失うことになりかねないという主張をしている。 また、動物用に使用される抗生物質が、ヒトの常在菌や日和見病原体である細菌にすでに耐性があるものであれば、条件によっては、ヒトの健康への害はほとんどない可能性があることを提起している

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