DISCUSSION
後天性LQTSは致命的な病状であり、心臓および心臓以外の広範囲の薬剤により増悪する可能性がある。 そのため，すべての診療科の医師はLQTSを認識し，それを増悪させる薬物について熟知している必要がある。 食品医薬品局（FDA）により承認された50以上の薬剤がQT間隔に影響を与える可能性がある。 最も強力にQTを延長する薬剤は抗不整脈薬、特にアミオダロン、ドフェチリド、キニジン、ソタロールであり、キニジンはおそらく最も逆説的な可能性を秘めている。 非心臓用薬剤の例（表（Table22））としては、抗生物質（マクロライドおよびキノロン）、抗うつ薬（三環系および選択的セロトニン再取り込み阻害薬）、抗精神病薬（ハロペリドールおよびフェノチアジン）およびオンダンセトロンなどの制吐薬が挙げられる。 アリゾナ州治療学研究教育センターは、QT 間隔を延長させる可能性のある薬物について、最新のオンラ イン文献を作成している(4)。 このリストには、医学文献、FDA 承認薬の添付文書、FDA の有害事象報告システム（Adverse Events Reporting System）データベースに提出された報告書からの情報に基づいて、薬剤が掲載されています。
表2
QT延長を引き起こす一般的に使用される薬剤の例
QT延長の可能性のある薬剤の多くは、KCNH2-エンコードHERG（ヒトエーテルアゴーゴ関連遺伝子）カリウムチャンネルの阻害がメカニズムとなっています(5)。 HERGチャネルは、心筋活動電位の再分極の第3相に重要なIKr（遅延整流カリウム電流の急速成分）を媒介する（図（Figure55））。 この電流を阻害すると、活動電位持続時間の延長とQT間隔の延長が起こる。
心筋活動電位。 第3相の脱分極は、遅延整流カリウム電流であるIKrによって媒介される。 LQTSを引き起こす薬剤のほとんどはこの電流を遮断する。
興味深いことに、KCNH2-エンコードIKrチャネルの変異は、先天的な2型LQTS（LQT2）の原因ともなっている。 IKrの機能を抑制することは，遺伝子の欠陥や薬物の副作用のいずれかによって，LQTSを引き起こす可能性がある。 このように、薬物誘発性LQTSとLQT2は、IKrカリウムチャネルの薬理学的または遺伝学的障害に由来する部分的な表現型である。 実際、薬剤性LQTS患者の10％は、LQTS感受性変異を有しており、薬剤の副作用は、先天性LQT2の存在を明らかにするセンチネルイベントとなる可能性がある(6)。 「再分極予備軍」とは、再分極電流の冗長性によって、LQTS変異が臨床的に沈黙を守り、薬物や電解質異常などの別の障害が重なったときにのみ臨床症状を引き起こすことを意味する(6)。 我々の患者の一人は、原因となる薬剤を避け、電解質を補正したにもかかわらずQTc延長が持続しており、これは潜在的な先天性LQT2に起因する可能性がある。 薬物誘発性TdP患者の多くは、高齢（>65歳）、徐脈、低カリウム血症、低マグネシウム血症、潜伏または先天性LQTS、女性性などの危険因子を一つ以上持っている(7)。 薬剤は、特異的な事象の原因というよりは、むしろ全体的なリスクの一因と見るのが適切である。 薬剤によるQT延長やTdPの症例は、素因がなくても報告されているが、そのような危険因子がある場合は、特に注意し、意識を高めるべきである。 女性であることは，TdPの危険因子として最も頻度の高いものである(8)。 男性に比べ女性はQTcが長く、IKrを阻害する薬物への反応も大きい(9)。 この観察に対する一つの可能な説明は、性ホルモンがイオンチャネルの発現を変化させることである(9)。
低カリウム血症または低マグネシウム血症は、我々の患者のうち3人に見られた。 両電解質異常は、LQTSとTdPのリスク上昇と関連している。 低カリウム血症や低マグネシウム血症は，抗不整脈薬投与中の患者によく見られる。 多くの場合、これは関連する心疾患に対する利尿剤の同時投与によるものか、あるいは無関係な病気による嘔吐と下痢の結果である。 低マグネシウム血症がTdPを促進する機序は、あまり理解されていない。 低マグネシウム血症の影響は、マグネシウム値が正常でもTdPの治療でマグネシウムを静脈内投与するとQT間隔を短縮させずに効果があることから支持されている(11)。 マグネシウム濃度が低いと遅延性後脱分極の原因となるカルシウムの相転移が増強され、高いとVTを開始させるトリガー活動の一形態であるカルシウムの相転移が阻害される可能性があります(12)。 したがって、TdPにおけるマグネシウム静注療法の有益な効果は、後脱分極を引き起こす過渡電流の抑制であると考えられる(13)。
LQTSに伴う徐脈の患者は、2人ともTdPを有していた。 1例は洞房結節機能障害と持続的なQTc延長のため永久ペースメーカーを必要とした。 LQTS患者において徐脈を認識することが最も重要な理由は2つある。
第1に，TdPのエピソードは，しばしば徐脈または休止（休止依存性多形性VTとして知られる）を伴っている。 β遮断薬やカルシウム拮抗薬など、徐脈を引き起こす可能性のある薬剤を中止することが最も重要である。 しかし、シックサイナス症候群や房室伝導系疾患の場合、TdPの再発を防ぐためにイソプロテレノールやペーシング（一時的、時には永久的）が必要となることが多い。 一方、後天性ではなく先天性のLQTSの一部では、β遮断薬が適応となることに留意する必要がある。
次に，TdPを誘発する薬物は，しばしば逆使用依存性（14）と呼ばれる性質を持つ。 逆使用依存性のある薬物は、チャネルの安静時に主に結合するため、遅い心拍数で最大の効果を発揮する。 したがって、心拍数が遅くなると、QT間隔が長くなる。 心拍数が増加すると、QT間隔は短縮する。 また、心拍数が低下すると、細胞外カリウム濃度が低下するため、薬剤によるIKrの抑制が悪化する。 IKrの遮断の程度は、細胞外カリウム濃度に反比例する(10)。 心拍数が低いと再分極が少なくなるため、細胞外に出るカリウムが減少し、その結果、細胞外カリウム濃度が低下してIKr阻害が悪化する。
TdP (QTc 延長時の多形性 VT) が3人の患者で起こり、記録されていないが、4番目の患者では失神を起こしたようである。 QTcの延長に伴い，TdPのリスクは徐々に増加する。 QTcが10秒増加するごとに、TdPの危険度は約5％から7％指数関数的に増加する(15)。 TdP が確実に発生する QTc 延長の閾値は存在しない。 しかし、薬物誘発性TdP患者の症例報告や小規模シリーズでは、QTc＜1379＞500msecの閾値を超えた場合にリスクが増加することが示されている(15)。 我々の4人の患者で最も短いQTcは550ミリ秒であった。
我々の患者のうち1人はTdPを発症し、当初アミオダロンで誤って治療された。 VTに対してアミオダロンを投与することは、一般的に除細動が成功した後に行われることが多い。 単形性VTの治療には適しているが、アミオダロンはQTcを延長させるクラスIIIの抗不整脈薬であり、LQTSとTdPの症例には禁忌である。 抗不整脈薬を投与する前に、臨床医は、入手可能な心電図記録を調べ、単形性 VT と多形性 VT を区別し、有意な QTc 延長を除外するために特別な注意を払う必要がある。 さらに、TdP の複数の危険因子が存在する場合には、単形性 VT ではなく TdP を疑うべきであ る
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