CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Dextromethorphan (DM) is a sigma-1 receptor agonist and the uncompetitive NMDA receptor antagonist. キニジンは、デキストロメトルファンの主要な生体内変換経路を触媒するチトクロームP450 2D6を競合的に阻害することにより、デキストロメトルファンの血漿中濃度を上昇させます。 なお、デキストロメトルファンが仮性球脊髄炎患者においてどのようなメカニズムで治療効果を発揮しているかは不明です。
薬力学
心臓電気生理学
デキストロメトルファン30mg/キニジン10mg（7回投与）のQTc延長に対する効果を無作為化試験で評価しました。 CYP2D6 extensive metabolizer（EM）遺伝子型を持つ50名の空腹時の健常男女を対象に、二重盲検（moxifloxacinを除く）、プラセボおよび陽性対照（moxifloxacin 400 mg）クロスオーバーQT試験を実施した。 QTcFの平均変化量は、デキストロメトルファン30mg/キニジン10mgで6.8ms、参照陽性対照薬（モキシフロキサシン）で9.1msであった。 ベースライン補正後のプラセボとの差の最大平均値（95％上信頼区間）は10.2（12.6）msであった。 この試験用量は、CYP2D6エクステンシブ・メタボライザー表現型の患者における定常状態の曝露量を表すのに十分である。
健康なボランティア36人を対象に、治療量を超えるデキストロメトルファン/キニジン（30mg/30mg及び60mg/60mg、7用量）のQTc延長に対する影響を、非盲検ポジティブコントロール（400mg moxifloxacin）の追加群を加えたプラセボ対照の無作為二重盲検クロスオーバーデザインで評価した。 ベースライン補正後のプラセボとの差の最大平均値（95％上限信頼区間）は、デキストロメトルファン／キニジン30mg／30mgおよび60mg／60mgの投与で、それぞれ10.2（14.6）msおよび18.4（22.7）msであった。 6297>
薬物動態
ヌエデクスタはデキストロメトルファンとキニジンを含んでおり、どちらも主に生酵素によって代謝されます。 ヌエデクスタにおけるキニジンの主な薬理作用は、CYP2D6によって触媒されるデキストロメトルファンの代謝を競合的に阻害し、デキストロメトルファンの血漿中濃度を上昇・延長させることです。 ヌエデクスタの個々の成分を用いて、キニジンと組み合わせたデキストロメトルファンの経口投与について単回投与および反復投与の動態試験が健康被験者で実施されました。 デキストロメトルファンの投与量を20mgから30mgに増やし、キニジン10mgを併用した場合、デキストロメトルファン濃度の上昇はほぼ用量比例的に現れた。
吸収
デキストロメトルファン30mg/キニジン10mgの単回及び反復併用投与において、デキストロメトルファン/キニジン投与者はキニジン非投与者に比べデキストロメトルファンの曝露量が約20倍増加しました。
デキストロメトルファン30mg/キニジン10mg及びデキストロメトルファン20mg/キニジン10mg（ヌエデクスタ）の反復投与では、デキストロメトルファンは投与後約3～4時間、キニジンは投与後約1～2時間で最大血漿中濃度（Cmax）に到達することが確認されています。
広範囲代謝型では、デキストロメトルファン及びデキストロファンの平均Cmax及びAUC0-12値はデキストロメトルファンの投与量が20から30mgに増加すると増加し、キニジンの平均Cmax及びAUC0-12値は同様にみられた。
PBA患者におけるデキストロメトルファン30mg/キニジン10mgの1日2回投与時のキニジンの平均血漿中Cmaxは、抗不整脈効果に必要な濃度（2～5mcg/mL）に対して1～3％以内であった。
ヌエデクスタは、食事がデキストロメトルファン及びキニジンの曝露に大きな影響を与えないため、食事を気にせず服用することができる。
分布
ヌエデクスタ投与後の蛋白結合は、各成分投与後のものと本質的に同じであり、デキストロメトルファンは約60～70％、キニジンは約80～89％蛋白結合している
代謝・排泄
ヌエデクスタはデキストロメトルファン・キニジン配合剤であります。 デキストロメトルファンはCYP2D6で代謝され、キニジンはCYP3A4で代謝される。 広範囲に代謝されるデキストロメトルファン30mg/キニジン30mg投与後、デキストロメトルファンの消失半減期は約13時間、キニジンの消失半減期は約7時間でした。
キニジンにはいくつかの水酸化代謝物が存在することが知られています。 キニジンの主要な代謝物は3ヒドロキシキニジンである。 3-ヒドロキシ代謝物は、QT延長などの心臓への影響に関して、キニジンの少なくとも半分の薬理活性を持つと考えられている。
尿pHが7未満の場合、投与したキニジンの約20％が尿中で変化せずに現れるが、アルカリ性の場合はこの割合は5％と低くなる。 腎クリアランスには糸球体濾過と尿細管分泌が関与し、（pH依存性の）尿細管再吸収により調節される。
Specific Populations
Geriatric Use
Dextromethorphan/quinidine の薬物動態は、臨床プログラムに含まれてはいたものの高齢被験者（2931> 65歳）については系統的に検討されていない。 今回，170名（65歳未満148名，65歳以上22名）にデキストロメトルファン30mg/キニジン30mgを投与し，母集団薬物動態解析を行った結果，65歳未満と65歳以上で同様の薬物動態が確認されました。
小児用
小児患者におけるヌエデクスタの薬物動態は検討されていない。
性別
109例（男75、女34）のデータに基づく集団薬物動態解析では、ヌエデクスタの薬物動態に明らかな性差はみられなかった。
Race
被験者109名（白人20名、ヒスパニック71名、黒人18名）のデータを用いた人種に関する母集団薬物動態解析では、NUEDEXTAの薬物動態に明らかな人種差は認められませんでした。
腎障害
軽度（CLCR 50～80 mL/min）または中等度（CLCR 30～50 mL/min）の腎障害を有する12名（各6名）を対象にデキストロメトルファン 30mg/ キニジン 30mg TWICE DAILYの併用投与について、健康者（性別、年齢を合わせた9名）と比較する試験を行った結果、腎障害による薬物動態の変化は認められませんでした。 キニジンおよびデキストロメトルファンの薬物動態は、健康な被験者とほとんど差がありませんでした。 したがって、軽度または中等度の腎機能障害においては、投与量の調節は必要ありません。 なお、ヌエデクスタは重度の腎機能障害を有する患者を対象とした試験は行われていません。
肝障害
軽度または中等度の肝障害者12名（Child-Pugh法で表示、各6名）を対象に、デキストロメトルファン30mg/キニジン30mg TWICE DAILYの併用投与について健康者9名（障害者と性別、年齢、体重範囲を合わせた）と比較検討したところ、中等度肝障害者は健康者と比較してデキストロメトルファンAUC、Cmaxおよびクリアランスが同等であることがわかりました。 軽度から中等度の肝障害は、キニジンの薬物動態にほとんど影響を及ぼさなかった。 中等度の肝障害を有する患者では、有害事象の発現頻度が増加した。 したがって、軽度および中等度の肝障害を有する患者においては、副作用のモニタリングを追加することを考慮する必要があるが、用量の調節は必要ない。 キニジンのクリアランスは肝硬変の影響を受けないが、分布容積が増加し、消失半減期が長くなることがある。 デキストロメトルファン単剤及びヌエデクスタは重度肝障害患者での評価はされていない。
薬物-薬物相互作用
デキストロメトルファンとキニジンのin vitroでのチトクロームP450阻害・誘導能をヒトミクロゾームで検討した結果、キニジンはヒトミクロゾームで阻害する可能性があることがわかった。 デキストロメトルファンは試験したいずれのアイソザイムも阻害しなかった（< 20％阻害）。 ヒト肝ミクロソームのCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4は5μMまでの濃度で阻害しなかった（< 20%阻害）。 キニジンは、5 microMまでの濃度でヒトミクロソームのCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、またはCYP3A4を阻害しなかった（< 30％阻害）。 デキストロメトルファン及びキニジンは、4.8 microMまでの濃度において、ヒト肝細胞のCYP1A2、CYP2B6又はCYP3A4を誘導しない。
デシプラミン（CYP2D6基質）
健康なボランティア13名にデキストロメトルファン30mg/キニジン30mgとCYP2D6基質の三環系抗うつ剤デシプラミン25mgを1日1回投与したところ、定常状態のデシプラミン曝露量（Cmin）が単独投与に比べて約8倍増加した。 したがって、ヌエデクスタとCYP2D6代謝を受ける薬剤との併用投与は、併用薬が主にCYP2D6代謝に依存し治療域が狭い場合、または活性種への変換をCYP2D6に依存する場合、適切な用量調節または代替薬について評価する必要がある ……………………………………………………….
Paroxetine (CYP2D6 Inhibitor And Substrate)
選択的セロトニン再取り込み阻害剤パロキセチンと、より高用量のデキストロメトルファン/キニジン併用投与（デキストロメトルファン30mg/キニジン30mg）を健康ボランティア27人で検討した結果、パロキサンの併用投与が有効であることがわかりました。 第1群（N=14）では、Paroxetine 20 mgを1日1回12日間投与した後、Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mgを1日2回8日間追加で投与しました。 第2群（N=13）では、デキストロメトルファン30mg/キニジン30mgを1日2回、8日間投与した後、パロキセチン20mgを1日1回、12日間追加で投与した。 デキストロメトルファンの曝露量（AUC0-12）およびCmaxはそれぞれ1.5倍および1.4倍に増加し，キニジンの曝露量（AUC0-12）およびCmaxは1.4倍および1.4倍に増加した。3倍、デキストロルメトルファン/キニジンの定常状態での併用投与にパロキセチンを追加した場合（第2群）、デキストロルメトルファン曝露量（AUC0-12）及びCmaxはそれぞれ14％及び18％減少し、パロキセチン曝露量（AUC0-24）及びCmaxはそれぞれ2.3倍及び2.0倍増加しました。
定常状態でパロキセチンにデキストロメトルファン/キニジン併用用量を追加した場合（第1群）、パロキセチン曝露量（AUC0-24）及びCmaxはそれぞれ1.7倍及び1.5倍増加したが、デキストロメトルファン及びキニジン曝露量は有意に変化せず、デキストロルファン曝露量（AUC012）及びCmaxがそれぞれ34%、33%減少した。
これらの結果から、ヌエデクスタをパロキセチンなどCYP2D6で阻害される、あるいは代謝が広範囲に及ぶ薬剤と一緒に処方する場合は、低用量から投与を開始することを検討する必要があります。 6297>
NMDA Receptor Antagonists (Memantine)
健康成人52名を対象に、デキストロメトルファン/キニジンの高い配合量（デキストロメトルファン30mg/キニジン30mg）とメマンティン20mg/日間で、薬物動態および薬力学的相互作用について検討した薬剤相互作用試験が実施されました。 デキストロメトルファンとメマンチンはともにN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体の拮抗薬であり、理論的にはNMDA受容体での相加作用が生じ、有害事象の発生率が増加する可能性がある。 デキストロメトルファンおよびデキストロファンの血漿中濃度は、メマンチン投与前後で有意差は認められなかった。 デキストロメトルファン30mg/キニジン30mgにメマンチンを添加した場合、キニジンの血漿中濃度は20～30％上昇しました。
Pharmacogenomics
NUEDEXTAのキニジン成分はCYP2D6を阻害し、デキストロメトルファン単独投与時と比較して高い曝露量を達成させるためのものであることが分かっています。 一般に白人の約7～10％、アフリカ系アメリカ人の約3～8％はCYP2D6の基質を代謝する能力がなく、PMに分類されます。 NUEDEXTAの成分であるキニジンはPMの有効性に寄与しないと考えられていますが、キニジンの有害事象の可能性は残されています。 キニジンによる重大な毒性のリスクがある患者さんでは、NUEDEXTAによる治療を決定する前に、PMかどうかを判断するための遺伝子型を検討すべきです。
臨床試験
NUEDEXTAの効果は、偽球麻痺（PBA）の患者さんを対象とした1つの試験で実証されました。 これらの患者は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）または多発性硬化症（MS）の基礎疾患を有していた。 NUEDEXTA試験では、PBA患者を、NUEDEXTA dextromethorphan 20 mg/quinidine 10 mg、（N=107）、dextromethorphan 30 mg/quinidine 10 mg（N=110）、またはプラセボ（N=109）投与に12週間無作為に割り付けました。
主要評価項目である笑いや泣きのエピソード（図1）は、二重盲検期におけるエピソード数の総和の解析から、デキストロメトルファン/キニジン各群でプラセボと比較して統計的に有意に低いことが確認されました。 副次評価項目は、CNS-LS（Center for Neurologic Studies Lability Scale）と呼ばれる7項目の自己報告式質問票（3項目は泣き、4項目は笑いを評価）としました。 CNS-LSは、84日目の平均スコアとベースラインとの差に基づいて解析され、デキストロメトルファン／キニジン各群でプラセボ群に比べ統計的に有意に低いことも確認されました（図2）。 NUEDEXTAとデキストロメトルファン30mg/キニジン10mg群との間には、臨床的に重要な差異は認められませんでした。
図1:訪問先別平均PBAエピソード率
図2:訪問先別平均PBAエピソード率。 5460>
デキストロメトルファンとキニジンの高用量配合剤（デキストロメトルファン30mg/キニジン30mg）を用いて行われた2つの追加試験によりNUEDEXTAは有効性を裏付ける証拠を得ることができました。 1つはALSを発症しているPBA患者を対象とした4週間の試験で、もう1つはMSを発症している患者を対象とした12週間の試験です。 両試験において、主要評価項目であるCNS-LSおよび副次評価項目である笑いや泣きのエピソードは、デキストロメトルファンとキニジンの併用により統計的に有意に減少しました
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