Low complements and high titre of anti-Sm antibody as predictors全身性エリテマトーデス患者における病理組織学的に証明された尿検査異常のない沈黙のループス腎炎の予測因子としてのSm抗体

Abstract

Object。 本研究の目的は、尿検査異常や腎機能障害を伴わないSLEのLNであるsilent LN（SLN）の臨床的特徴および予測因子を明らかにすることである。

方法 腎生検を受けた182名のうち，48名は生検時に尿検査異常や腎機能障害を呈していなかった。 LNを有する患者（SLN群，n＝36）とLNを有しない患者（非LN群，n＝12）について，ベースラインの特徴に関して比較した。 二変量解析はフィッシャーの正確検定とマン・ホイットニー検定で、多変量解析は二項ロジスティック回帰分析で行った。

結果 48例中36例で病理組織学的にLNが同定された。 国際腎臓学会／腎病理学会の分類によると，SLN患者の72％がclass I/IIに分類され，さらに17％がclass III/IVに分類された。 二変量解析では，血小板数，血清アルブミン，補体成分（C3，C4），補体溶血活性（CH50），抗Sm抗体価，抗リボ核蛋白抗体価は群間で有意差があった． 多変量解析の結果，SLN群ではCH50とC3抗体価が有意に低かったが，抗Sm抗体価は有意に高く，SLN群ではCH50とC3抗体価が有意に低かった． CH50の受信者動作特性曲線から算出したカットオフ値は33 U/mlであり，感度と特異度はそれぞれ89%と83%であった。 抗Sm抗体のカットオフ力価は9 U/mlで、感度と特異度はそれぞれ74%と83%であった。

結論 CH50とC3の低力価および抗Sm抗体の高力価はSLNの予測因子として同定された。

はじめに

SLEは、中枢神経系、造血器、皮膚、腎臓などの機能障害を呈する全身性自己免疫疾患である。 LNはSLEの最も深刻な症状の一つであり、予後不良の原因となり、SLEの経過中に30-60％の患者に観察される。 さらに、1976年以降、尿検査に異常がなく、腎障害もない患者さんが、腎生検によりLNであることが判明したSilent LN (SLN) が報告されています . したがって、実際のLNの有病率は報告されているよりも高いと推察される。 SLNを国際腎臓学会／腎病理学会（ISN/RPS）の分類に従って分類した過去の報告では、軽度の腎炎を示すクラスI/II LNが約60〜70％を占め、増殖性GNを示し予後不良のクラスIII/IV LNが15〜20％を占めるとされています …。 LNの確定診断には腎生検が必要であるが、SLNの存在もあり、SLE患者における腎生検の明確な基準はまだ確立されていない。 また、腎生検は中枢神経系の関与や針穿刺に伴う出血などの合併症があるため、実施することが困難である。 したがって、尿検査異常や腎機能障害を伴わないSLE患者のLNを予測することは、臨床医にとって腎生検を実施すべき症例を特定するのに役立ち、腎症の早期発見につながる。 さらに、腎生検を実施できない症例でも、SLNの存在を推測することができれば、治療方針の決定に役立つ可能性があります。 以上のことから、SLNの予測因子を決定することで、腎臓の生存率を向上させることができると考えられる。

本研究では、当院で腎生検を受けたSLE患者を対象に検討した。 生検時に尿検査異常や腎障害を呈していない患者を、病理組織学的にLNが証明された群とそうでない群に分けた。 さらに、両群の臨床的特徴を比較し、SLNの予測因子を明らかにした。

材料と方法

患者

2002年11月から2012年12月に労働環境衛生大学に入院し、1997年のACR分類基準に基づいてSLEと診断された449人のうち腎生検を受けた182人を評価した。 腎生検は以下の理由で実施されなかった。 (i) 患者の同意が得られない、(ii) CNS病変などの合併症を含む全身状態が悪い、(iii) 上記以外の理由で主治医が生検に適さない患者であると判断した。 腎生検を実施した182名の患者については、尿検査異常と腎機能障害を以下の3つの基準で定義した。 (i)蛋白尿が8732>300mg/日、(ii)活性尿沈渣がない、(iii)糸球体濾過量（GFR）が60ml/min/1.73m2以上であること。 Kidney Disease Improving Global Outcomes 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Diseaseによると、血清クレアチニン<60 ml/min/1.73 m 2からの推定GFR（eGFR）値は、GFR報告時に軽度から中等度の低下として報告すべきとされています . そこで、血清クレアチニン濃度が正常範囲内となるGFR ≥60 ml/min/1.73 m 2（GFR category G1-2）をサイレントレンジと定義しました。 この基準を満たした48名の患者について、病理組織学的にLNが証明された患者とされなかった患者のベースライン特性を比較した。 この研究はヘルシンキ宣言の原則に従って行われた。 我々のレトロスペクティブな臨床観察は、産業医科大学の地元の倫理委員会によって承認された。

臨床測定値の評価

腎生検を行う前に、1997年ACR SLE分類基準の全項目の有無を判断し、以下の項目をすべて測定した。 定性尿検査、尿沈渣、24時間採尿による尿蛋白の定量とクレアチニンクリアランス（CCr）、全血球計算、血清アルブミン、血清クレアチニン、CRP、ESR、補体溶血活性（CH50）、補体成分（C3、C4）、IgG、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗ribonucleoprotein (RNP) 抗体など。 GFRはeGFRと24時間CCrで測定した。 eGFRは、血清クレアチニン、年齢、性別を含む変数を用いて、前述の方法に従って算出された。 SLE活性はSLEDAIとBILAG指数で評価した． CH50はMayerの方法で測定し、C3、C4、IgGはイムノンフェロメトリー（和光純薬工業、大阪、日本）で測定した。 抗dsDNA抗体（正常値≦12 U/ml），抗Sm抗体（正常値＜8732＞7 U/ml，不定値と考えられる値：≦7〜＜8732＞30），抗RNP抗体（正常値＜8732＞15 U/ml）は酵素免疫測定法（メディカル＜4670＞バイオ研究所，名古屋）で測定された． すべての患者について、検査結果に有意な変化がないことを確認した。 したがって，腎生検時の血清学的評価から得られた値は，すべての患者において安定した疾患状態を代表していると考えられる。

Evaluation of renal histopathology

Renal histopathologyは2003 ISN/RPS classification .に基づいて分類された。 2003年以前に採取された腎生検試料は、2003年のISN/RPS分類に基づき再分類された。 免疫組織学的診断は直接免疫蛍光法を用いて決定した。 光学顕微鏡、免疫蛍光法、電子顕微鏡で判定されたLNの証拠がない患者は、LNがないと定義された。

統計解析

数値は平均値（s.d.）または数値とパーセントで表した。 LNを有する患者と有さない患者の間の差は、頻度の比較にはフィッシャーの正確検定、中央値の比較にはマン・ホイットニーのU検定を用いて、統計的有意性を検討した。 多変量解析は二項ロジスティック回帰分析で行った。 P値 < 0.05を統計的に有意とした。 統計解析はJMPソフトウェア、バージョン9（SAS Institute、Cary、NC、USA）を用いて行われた。

Results

48人の患者のうち、36人（75％）が病理組織学的に証明されたLNを持つものとして分類された（SLN群）。 残りの12名（25％）は免疫蛍光法で免疫沈着が観察されず，光学顕微鏡や電子顕微鏡でも異常所見がなかったため，非LN群に分類された。 SLN群では、ISN/RPSクラスI-Vの腎炎の頻度は以下の通りであった。 SLN群では、ISN/RPSクラスI-Vの頻度はそれぞれ12 (33%), 14 (39%), 5 (14%), 1 (3%), 4 (11%) ( Fig. 1 )であった。 VI度の症例はなかった。 さらに、年齢、性別、罹病期間、生検前の治療歴などの特徴に、群間で有意差はなかった。 さらに、高血圧やRPの有無、疾患活動性評価（SLEDAI、BILAG）にも有意差は認められなかった（表1 ）。