HPV検査と癌：E6/E7はパラダイムを変えるか？

Posted on by admin

事実上すべての子宮頸がんは、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）の感染によって引き起こされます。 2013年には、米国で推定12,340人の女性が子宮頸がんと診断され、4,030人がこの病気で死亡すると予想されています1,2。 HPV感染は他のがんの原因にもなります。HPVに関連する肛門がんや中咽頭がんの発生率は上昇傾向にあり、米国では毎年、新規の症例がそれぞれ3万件以上、1万2千件以上発生しています3

米国では女性の約75％、男性の約50％が生涯にHPV 4に感染するとされています。 現在、女性の42％以上が性器HPVに感染しており、成人の約7％が口腔内HPVに感染しています5,6。ほとんどのHPV感染症（～90％）は2年以内に自己治癒します7。 しかし、HPVとして分類される多くのウイルスのうち、14種類の「高リスク」HPV（hrHPV）の持続的な感染は、高悪性度の子宮頸部疾患やがんにつながる可能性のある細胞変化を引き起こす。

HPVの自然史に関する理解が進むにつれ、子宮頸がんスクリーニングおよび検出におけるHPV検査の役割の重要性に対する理解も高まってきている。 現在の課題は、自己解決型のHPV感染と前がんやがんに進行している感染とを最もよく区別する検査を開発することである。 そのような検査により、不必要な処置の数を大幅に減らし、何百万人もの女性を関連する恐怖、不安、痛みから救い、医療費を削減することができます。

子宮頸がんの現在のスクリーニング方法

子宮頸がんはかつて米国における女性のがん死亡原因のトップでしたが、がん化する前に前がん病変を見つけて治療するスクリーニング検査の普及によって、患者数と死亡数は大幅に減少しました8。 今日、毎年5,000万人から6,000万人のアメリカ人女性が、高度の子宮頸部疾患（CIN2またはCIN3として知られる）またはがん（治療が有効な段階）を有する1％未満を見つけるためにスクリーニング検査を受けています9

最も一般的なスクリーニング検査は液体細胞診検査（LBC）またはパパニコロー（Pap）検査で、これは子宮頸スワブを使って頸細胞を集め、顕微鏡で分析するものです。 パップテストは主観的であり、細胞病理医による視診と解釈に依存し、検査室間のばらつきが大きい。 10

HPVのDNA検査は、パップテスト結果に異常がある女性にとって有用な追加検査となっている。 HPV DNA検査は、CIN2以上に対して優れた感度（約95％）を示しますが、特異度は低く（20～30％の範囲）11、HPVの持続的感染はほぼすべての子宮頸がんの原因となるので、HPV DNA検査の陰性結果は、今後数年以内の子宮頸がん発生の可能性を除外するのに役立ちます。 しかし、ほとんどの女性は自己修復型のHPV感染症であり、がんに発展することはないため、HPV検査の結果が陽性であっても、実用的な情報はほとんど得られません。 このことは、子宮頸がんの大部分を占めるHPV型（16型と18型）の遺伝子型を調べることができる新しいHPV検査にも当てはまります。 HPV DNA検査は現在、30歳以上の女性のパップテストに付随するスクリーニングとして、また、すべての年齢の女性のパップテストの結果が軽度の異常であった場合のフォローアップとしてFDAに承認されている。 30歳未満の女性については、HPV DNA検査は一般的なスクリーニング検査としては推奨されない。12歳未満の女性におけるHPV感染は一般的であるが、そのほとんどは自己治癒するためである。 米国では、パップテストが主要なスクリーニング検査として機能し、HPV DNA検査はパップ陽性患者のトリアージのための共同検査または反射検査として使用されている。 国際的には、この順序を逆転させる方向にあります。 中国、インド、スウェーデン、オランダなど、ますます多くの国が、HPV DNA検査を一次スクリーニングとし、HPV陽性患者のトリアージにPap検査を使用するプログラムを確立し始めている。

順序にかかわらず、現在のスクリーニング方法は、Papおよび/またはHPV陽性の異常結果を持つが臨床的に重大な疾患を持たない女性の大部分を捕捉している。 治療のために女性をさらに特定するために、医師は一般的に、繰り返し検査および／またはコルポスコピー指向の生検と組織検査に頼っている。 コルポスコピー直接生検は侵襲的で費用がかかるだけでなく、主観的な解釈を必要とし、サンプリングエラーや他の要因によって一部のがんを見落とす可能性がある13

不必要な検査や処置は患者と医療システムの両方に負担をかける。 患者は侵襲的な処置に関連して、仕事の時間的損失、不安、痛みを経験するかもしれない。 ある未発表の分析では、子宮頸がん検診の非効率性により、年間10億ドル以上が浪費されていると推定されています。

HPVワクチン接種はどのように適合するか

どのワクチンも確実ではありません。FDA承認のHPVワクチンは、主要高リスクHPV型（16および18）を防ぐものの、子宮頸がんの約30%を引き起こすその他のhrHPV型に対しては防げません。 HPVワクチンの接種によってがんのリスクがなくなるわけではなく、接種を受けた女性も定期的な子宮頸がん検診が必要であるというのが、主要な専門家の意見です15。

E6およびE7オンコプロテインの検出

E6およびE7オンコプロテインの検出能力は、子宮頸がんスクリーニングの効率と効果を改善する新しい機会を提供するものである。 E6およびE7オンコプロテインの過剰発現は、HPVに関連した疾患の進行や癌につながる重要かつ必要なステップであることがデータによって示されている16。その発癌機能の中で、これらのオンコプロテインは腫瘍抑制タンパク質を不活性化させる。 これにより、正常な細胞周期と細胞死を乱す一方で、細胞の不死と増殖を促進する。 E6およびE7タンパク質の継続的な過剰発現は、子宮頸がん細胞の増殖を引き起こし、高悪性度子宮頸疾患および浸潤性子宮頸がんは、E6およびE7が高レベルであることを実証した。

最近市販されている検査は、子宮頸細胞におけるE6E7 mRNAを検出することによって間接的にがん化能を測定している。 HPV DNA検査と比較して、E6E7 mRNA検査は高悪性度の子宮頸疾患およびがんに対する特異性が高い。11 この高い特異性は、コルポスコピーの紹介を減らすのに役立つ可能性があるが、E6E7 mRNA検査の普及は、検査の複雑さと高価な検査機器の必要性によっておそらく限定されるであろう。 現在のE6E7 mRNA検査では、28個のプローブ（E6に対してはHPVタイプごとに14個、同様にE7に対しては14個）とポリメラーゼ連鎖反応（PCR）またはフローサイトメトリーとFISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）の組み合わせによる処理が必要です

E6E7 mRNAはE6E7オンコプロテインに対する前駆体で、機能的生体分子で疾患の進行に直接関連するものです。 最近、抗E6抗体および抗E7抗体（それぞれ高リスクHPV14型すべてに適用可能）が入手可能になったため、E6E7タンパク質の過剰発現を免疫測定法で検出できるようになった17。 このアッセイは少量の子宮頸部細胞しか使用せず、パップテスト用に採取された子宮頸部スワブから残ったサンプルで十分である17ため、医師の追加診察は必要ない。 細胞診とHPV検査の両方を用いた現在のスクリーニングおよび診断技術は効果的であるが、依然として不必要な検査や処置を受ける女性があまりにも多い。

新しいマーカー、特にE6とE7オンコプロテインの使用は、HPV感染女性における子宮頸がんリスクをより正確に評価するのに役立つと考えられ、E6E7免疫測定は現在の検査「ツールキット」に追加する価値ある新しいものになると期待されています。 将来的には、E6E7イムノアッセイ技術は、有効な診断検査法がなく、女性と男性の両方に影響を与える肛門、口腔、およびその他のHPV関連がんにも適用されるかもしれません。

効率的かつ効果的な医療提供への注目が高まる中、医師や検査技師は、臨床的に重要でない、自己限定的なHPV感染から前がんおよびがんのステージを区別する簡単で堅牢な方法への需要の増加に直面することになります。 より高い特異性を持ち、臨床レジメンや検査室のワークフローを乱すことなく、簡便で費用対効果の高い次世代HPV検査が実現すれば、臨床医はリスク評価、患者管理、転帰の改善をより効果的に行えるようになります。 客観的で、臨床的に適切な、ハイスループットのイムノアッセイは、患者の不安や時間のロス、不必要な再検査、侵襲的なコルポスコピー/バイオプシーの使用、不必要な治療、そして関連コストを削減することができるかもしれない。 Winnie H. Wan, PhDは、HPV関連癌のE6およびE7オンコプロテインイムノアッセイを商業化するOncoHealth Corp.のCEOを務めています。 彼女は、診断、ライフサイエンス、およびバイオテクノロジー企業を率いた20年以上の経験があります。

  1. 米国癌協会。 Cancer Facts & Figures 2013. http://www.cancer.org/research/cancerfactsfigures/cancerfactsfigures/cancer-facts-figures-2013. 1050>
  2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations), based on November 2011 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2012.より引用。 National Cancer Institute. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/. 1050>
  3. Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States.米国におけるヒトパピローマウイルスと中咽頭癌発生率の上昇。 J Clin Oncol. 2011;29(32):4294-4301.
  4. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB.（邦訳は「マイヤーズER、マッコリーDC、ナンダK、バスティアンL、マッチャーDB」）。 ヒトパピローマウイルス感染と子宮頸部発癌の自然史に関する数学的モデル。 Am J Epidemiol. 2000;151(12):1158-1171.
  5. Hariri S, Unger ER, Sternberg M, et al. Prevalence of genital human papillomavirus among females in the United States, the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006.米国女性における性器パピローマウィルス有病率. J Infect Dis. 2011;204(4):566-573.
  6. Gillison ML, Broutian T, Pickard RK, et al. 米国における口腔内HPV感染の有病率、2009-2010.J Infect Dis.2011(4):566-573.その他. JAMA. 2012;307(7):693-703.
  7. Centers for Disease Control.com（米国疾病対策センター）。 HPV感染は、米国では依然として女性の間で一般的である。 メディアサマリー。 2011年7月26日。
  8. American College of Obstetricians and Gynecologists（アメリカ産婦人科医会）. ヒトパピローマウィルスのワクチン接種。 ACOG委員会意見書No.344。 Obstet Gynecol。 2006;108:699-705.
  9. Global Industry Analysts. CytolotyとHPVテスト – グローバル戦略ビジネスレポート。 プレスリリース、2012年7月6日。 http://www.strategyr.com/pressMCP-6893.asp. 2013年1月12日アクセス。
  10. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP)(米国コルポスコピー・子宮頸部病理学会)。 HPV Genotyping Clinical Update。 http://www.asccp.org/Portals/9/docs/pdfs/Consensus%20Guidelines/clinical_update_20090408.pdf.
  11. Szarewski A, Ambroisine L, Cadman,L, et al. 異常塗抹の女性における高グレード子宮頸部上皮内新生物の予測因子の比較. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(11):3033.
  12. Centers for Disease Control(疾病対策センター)。 30歳以上の女性におけるHPV検査とパップテストによる子宮頸がん検診。 http://www.cdc.gov/cancer/hpv/pdf/HPV_Testing_2012_English.pdf.
  13. Stoler MH, Schiffman M. Inter-observer reproducibility of cervical cytolologic and histologic interpretations: Realistic estimates from the ASCUS-LSIL triage study.子宮頸部細胞診および組織診の観察者間再現性：ASCUS-LSILトリアージ調査からの現実的な推定値。 JAMA. 2001;285:1500-1506.
  14. Sifferlin A. HPV症例はワクチンにもかかわらず高いままである。 TIME。 2013年1月8日。
  15. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. How Against human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? 国際的な観点から。 Int J Cancer. 2004;111(2):278-285
  16. Longworth MS, Laimins LA. 分化上皮におけるヒトパピローマウイルスの病原性。 Yang Y-S, Smith-McCune K, Darragh T, et al. Direct human papillomavirus E6 whole-cell enzyme-linked immunosorbent assay for objective measurement of E6 oncoproteins in cytology samples.2004:68-372(1050)(英語)
  17. Yang Y-S, Smith-McCune K, Darragh T, et al. Clin Vaccine Immunol. 2012;19:1474-1479.

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。