CLINICAL PERSPECTIVE
Mitral Annular Calcification（MAC）は心血管イベントおよび僧帽弁機能不全と関連しているが，その病態は不完全にしか理解されていない． 我々は，18F-fluorodeoxyglucoseおよび18F-sodium fluoride positron emission tomography，CTカルシウムスコア，心エコーを含むマルチモダリティ画像診断法を用いて，MACの病態を調べ，その有病率と疾患活動性および疾患の進行に関連する因子を明らかにした。 MAC患者（34％）では、僧帽弁輪におけるPET画像による炎症および石灰化活性が上昇していた。 さらに、石灰化活性はCT-MACカルシウムスコア、炎症、女性性、腎機能障害と最も密接に関連していた。 同様に、2年後の再コンピューター断層撮影におけるMACの進行は、ベースラインのMACと密接に関連しており、ベースラインのコンピューター断層撮影MACスコアが高く、石灰化活性が最も高い人に最も速い進行速度がみられた。 対照的に、従来の心血管危険因子や骨あるいは遠隔動脈硬化部における石灰化活性は、疾患活動性や進行とは関連がなかった。 このことから、MACの活動性と進行は、弁内に定着したカルシウム、傷害、炎症がさらなる石灰化活動を促すという悪循環によって特徴づけられることが示唆された。 これらの知見は、MACを標的とした治療戦略は、この悪循環の石灰化サイクルを断ち切ることに焦点を当てる必要があるという概念を支持している。
はじめに
Mitral annular calcification (MAC) は、心血管画像研究において一般的に見られるもので、研究対象の年齢や分析方法により8～42％と推定されている1、2。 MACは、内皮障害、脂質浸潤、進行性弁石灰化と関連しているが、5-7 MACの病態生理はまだ不完全に理解されており、その進行を止める薬物療法は欠如している。 MACはまた、僧帽弁狭窄症や僧帽弁閉鎖不全症を進行させ、その重症度は外科的、あるいは経皮的介入によってのみ改善することができる、という機能的な影響も持っている8,9。
いくつかの疫学研究でMACの危険因子が調査され、年齢、肥満、喫煙、血清リン酸塩など石灰性大動脈弁疾患と同様の決定因子が見つかっている。 9371>
ハイブリッドPET-CT（Positron Emission and Computed Tomography）は、疾患活動性と心臓弁の構造を非侵襲的に同時に評価することが可能である15、16。 18F-フッ化ナトリウム（18F-Fluoride）は、血管と弁の石灰化活性のマーカーであり17、血管の動脈硬化と大動脈弁狭窄の調査に使用されている15、1818F-フルオロデオキシグルコース（18F-FDG）は、組織のマクロファージに蓄積することから血管炎症の測定に使用されてきた19。
今回の臨床画像研究では，最新のマルチモダリティイメージングアプローチを用いて活動性と炎症を調べ，疾患の有病率，活動性，進行に関連する因子を明らかにすることを目的とした。
方法
心臓弁の石灰化を認めない対照コホート（僧帽弁および大動脈弁のCTカルシウムスコアが0）も含めて、僧帽弁における18F-Fluoride PET取り込みの正常範囲を決定し、18F-Fluoride組織対バックグラウンド比（TBRmax）最高値を正常上限と定めて、試験コホートの患者のうちPET活性上昇があった（PET+）者となかった（PET-）者とに区別を行った。
PET-CT Imaging
心臓と大動脈のPET-CTスキャンはハイブリッドスキャナー（Biograph mCT, Siemens Medical Systems, Erlangen, Germany）で実施された。 18F-fluoride 125 MBq投与後60分，18F-FDG 200 MBq投与後90分，少なくとも24時間の間隔をおいて2回のスキャンを実施した。 心電図ゲートは使用せず、全カウントを解析に使用した。 すべての患者は、以前に記述されたように、心筋の取り込みを抑制するために18F-FDGスキャン前の24時間は炭水化物を含まない食事をするよう求められた。15 患者には食べてよい食品（高脂肪、低炭水化物）のリストと避けるべき食品のリストが渡された。 心臓のECG-gated breath-hold CT scan (noncontrast-enhanced, 40 mA/rot , 100 kV) がカルシウムスコアリングのために実施された
Image Analysis: CT
僧帽弁、大動脈弁、冠動脈、大動脈CTカルシウムスコアは専用の解析ソフト（VScore、Vital Images、Minnetonka、OsiriX Liteバージョン8.5.1、OsiriX Imaging Software、Geneva、スイス）を用いて決定された。 MAC on（CT-MAC）は、僧帽弁輪のカルシウムスコア＜6548＞0 Agatston units（AU）と定義された
画像解析。 PET
Mitral annular 18F-fluoride and 18F-FDG PET activity is quantified according to the standardized protocol using OsiriX. 18F-fluorideと18F-FDGの活性が最大となる領域を関心領域とし，最大標準化取り込み値（SUVmax）を求め，これを右心房の血液プール取り込み値（2cm2領域）で除してTBRmax値とした． 大動脈弁、大動脈、冠動脈の18F-FDGおよび18F-Fluorideの取り込みを既報の方法で測定した（Data Supplement）15。 簡単に言えば、0.5cm2の関心領域が海綿骨内に描かれた。 その領域内の平均ハウンスフィールド単位密度をBMDの相対的な指標として使用した22。最大18F-fluoride SUV値は、同じ関心領域で定量化した。 心筋の18F-FDG取り込みは、左心室中隔の最大SUVを記録することにより評価した。 SUV≧5.0を伴う心筋18F-FDG取り込みのびまん性パターンは、心筋抑制の失敗を示した。15 抑制が失敗した患者は、FDGデータの解析から除外したが、18F-fluorideデータの解析からは除外しないこととした。 意見の相違は、第3の観察者(R. Abgral)の関与のもと、合意によって解決された。 心エコー図検査
僧帽弁装置の検査は、1人の心臓専門医（J. Andrews）による盲検下で行われた。 少なくとも3つの拡張期透過波連続ドップラー包絡線をトレースし、平均拡張期透過波勾配を求めた。 9371>
疾患進行研究
研究参加者のサブセットは、最初の撮影から2年後に、同じプロトコルと機器を使用して、CTと心エコーを繰り返し受けた。 9371>
統計解析
連続変数は平均±SDまたは中央値（四分位範囲）で報告し、必要に応じて対応のないスチューデントt検定、ウィルコクソン順位和検定またはクラスカル-ワリス検定で比較するものとした。 カテゴリー変数は比率で報告し、χ2検定またはFishers exact検定で解析した。 相関は、Spearman相関係数を用いて計算した。 データはCT-MACまたは僧帽弁輪18F-fluoride活性の有無で示すか、CT-MACカルシウムスコア中央値で二分している。 Bland-Altman平均差および一致限界を求めた。 クラス内相関係数は2ウェイ混合効果モデルで計算した。 多変量線形回帰モデルおよびロジスティック回帰モデルを用いて、MAC有病率および18F-fluoride活性の予測因子を同定した。 18F-fluoride取り込み量の対数変換は、正規分布になるように行った。 まず、二変量比較でP<0.2となったすべての変数と、重要な心血管危険因子（年齢、性別、高血圧、糖尿病、喫煙、低密度リポ蛋白コレステロール、心血管疾患の既往）をモデルに組み入れた。 その後、年齢と性別を強制的にモデルに入れて、バックワードステップワイズ選択プロセスを用いた。 別途、18F-FDG TBRmaxをモデルに追加し、FDGが18F-fluoride取り込みの予測因子であることを確認した。 MAC進行の予測因子を特定するために、多重線形および多項ロジスティック回帰モデルを使用した。 すべての解析はSTATA 14.2 (StataCorp LP, College Station, TX)を用いて行われた。 9371>
結果
患者集団
研究集団は104人の患者（平均年齢72±8歳，女性30％，ベースライン特性は表1および2に示す）で構成されていた。 透過型平均拡張期血圧勾配の中央値は1.4（IQR、1.0-2.1）mmHgであった（データ補足資料）。 さらに、心臓弁石灰化のない17人のコントロールコホートが含まれていた（68±8歳、Data Supplement）。 患者一人当たりの実効線量は9.7±1.2mSv（CT換算係数0.014mSv/mGy/cm）であった。 MAC-CT calcium scoring（intraclass coefficient, 1.00 ）とPET定量（18F-fluoride TBRmax 0.99 and 18F-FDG TBRmax 0.87 ）の観察者間再現性は良好だった（Data Supplement）＜9371＞＜9542＞＜6609＞＜7906＞＜3207＞Table 1. 僧帽弁輪石灰化の有無（有病率）および僧帽弁輪18F-Fluorideの取り込み（疾患活動性）別のベースライン特性
(n=69)
, (n=35)
(n=36)
74.8±8.7
0.093
0.040 （％）
0.085
0.594
1992> 1992> 1994> 1994> 0.01992>19949）
0.309
0.0 （3.6）0.0 （3.0）0.9 （3.9） 0.9539
0.00.096
0。004
0.183
0.119
0.047
0.606
0.049>。5
0.133>
183.8±51.5
0.30.781
110.6±49.2 0.6993> LDLコレステロールは、0.1mg/dLであり、LDLコレステロールは、0.1mg/dLである。307
0.3±2.0
0.553>
。621
18.1 (9.0-54.9)0.845
20.5 (9.0-55.6) 3.5 (8.3-67.4)6）
連続変数は、平均±SDまたは中央値（IQR）で表示します。 eGFRは推定糸球体濾過量（CKD-EPI），HDLは高密度リポ蛋白，LDLは低密度リポ蛋白，MACは僧帽弁輪石灰化を示す。
| 画像特性 | MAC-, (n=69) |
MAC+, (n=35) |
P値 | 18F-Fluoride-、（n=66） | 18F-Fluoride+, (n=36) |
P値 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 心エコーによる大動脈弁 | ||||||||||
| コントロール、n（％） | 3（4.4） | 2 （5.7） | 0.034 | 4 （6.1） | 1 （2.8） | 0.012 | ||||
| 硬化、n （％） | 16（23.3） | 2（5.7） | 17（25.8） | 1（2.8） | ||||||
| 軽度狭窄、n（%） | 20（29.0） | 5（14.3） | 17（25.8） | 7（19.4） | ||||||
| Moderate stenosis, n (%) | 18（26.1） | 15（42.9) | 狭心症、n（%） | 17（25.8） | 17（25.8）17（25.8） | 17（25.8）17（25.8） | 17（25.83） | 15（41.7） | ||
| 12（17.4） | 11（31.4） | 10（15.2） | 12（33.3） | |||||||
| AVCカルシウムスコア、AU | 801 (298-2174) | 1501 (600-3314) | 0.030 | 771 (309-2076) | 0.030003 | |||||
| MACカルシウムスコア、AU | 0 | ・・・・・・ | ・・・・・ | 00 | 00 | 834（130-1307）＜566> | … | |||
| 894 (190-2548) | 1733 (396-7984) | 0.0。058 | 997 (144-3181) | 1378 (374-4036) | ||||||
| 大動脈弁フッ化18F TBRmax | 2.44 (1.91-2.99) | 2.34 (1.96-2.91) | 2.74 (2.38-3.18) | 0.028 | ||||||
| Mitral annulus 18F-fluoride TBRmax | 1.30 (1.22-1.49) | 2.32 (1.81-3.27) | <0.001 | 1.29 (1.22-1.41) | 2.30 (1.84-3.07) | <0.001 | ||||
| 冠動脈18Fフッ化物TBRmax | 1.50 (1.33-1.75) | 1.5(1.0) | 0.274 | 1.50 (1.35-1.76) | 1.59 (1.35-2.02) | |||||
| 18F-floride TBRmax in aorta | 0.081 | 2.05 (1.84-2.26) | 2.20 (1.91-2.50) | |||||||
| Aortic valve 18F-FDG TBRmax* | 1.52 (1.44-1.63) | 1.1.39 (1.33-1.63) | 0.072 | 1.51 (1.40-1.63) | 1.46 (1.35-1.68) | 0.83 | ||||
| 僧帽弁輪部 18F-FDG TBRmax* | 1.17 (1.12-1.24) | 1.17 (1.12-1.24) | <0.001 | 1.17 (1.12-1.26) | 1.38 (1.24-1.56) | |||||
| Aorta 18F-FDG TBRmax | 1.84 (1.69-1.94) | 1.002 | 1.54 (1.54-1.58) | 0.002 | 1.83 (1.68-1.92) | 1.69 (1.61-1.83) | ||||
連続変数は中央値（IQR）として表示する。 AVCは大動脈弁石灰化、18F-FDGは18F-Fluorodeoxyglucose、MACは僧帽弁輪石灰化、TBRmaxは組織対背景比。
*n=33 心筋FDG抑制が失敗した患者は除外した。
MAC Prevalenceに関連する因子
ベースラインのMAC-CTカルシウムスコア中央値は0（IQR、0-316）AUで、男性（0 AU）に比べ女性（283 AU）で高かった（P=0.001）。 全体として，35名（33.7%）の患者がCTでMACを有しており（CT+；837 AU），MACを有していない患者（CT-）と比較して，高齢，女性の2倍の割合，AVCが多く，BMDが低く，推定糸球体ろ過量（eGFR）が低下していた。 両群とも心血管疾患の危険因子負荷が広範に及んでいた（表1）。 多重ロジスティック回帰モデルでは、女性性、AVCカルシウムスコアがMAC有病率と統計的に有意に関連していた（表3）。 多重ロジスティック回帰モデルにおけるMAC有病率と関連する因子
0.25 0.11-0.75
1.00-1.06
0.03
0.59-1.01
eGFR は推定糸球体ろ過量、MACは僧帽弁輪石灰化、ORは確率比を示す。
Mitral Annular Inflammatory Activity (18F-FDG PET)
33名（32％）が生理的18F-FDG取り込みの心筋抑制に失敗したという基準を満たし、FDGデータのみのさらなる解析から除外された。 残りの患者では、僧帽弁輪の18F-FDG TBRmaxの中央値は1.21（IQR、1.14-1.39）で、CT-MAC患者（CT+ 1.44 ）では非患者（CT- 1.17 ; P <0.001 ）または対照（ 1.06 ; P <0.001 ）と比較して高いことが確認された。 僧帽弁膜18F-FDG TBRmaxとCT-MACスコアの間に中程度の相関が認められた（r=0.50，P<0.001；表4）。 僧帽弁輪の18F-Fluorideおよび18F-FDG PETの取り込み（疾患活動性）と僧帽弁輪（局所因子）および遠隔部での画像所見との相関。 血清バイオマーカー値（遠隔因子）
…2 3
0.001 …・・・・
0.848 0.0
-0.05
0.03
0.12
0.327
0.08
0.1580.1580.1480.168
0.16814
0.025
大動脈18F-DG TBRmax
0.085 0.085 0.085 0.085 0.085
0.065 0.15
0.065
0.060骨塩量
0.01
0.14
-0.02
-0.02
-0.03
-0.04
-0.01
-0.07 0.500
0.050
0.07 0.484
0.00
0.286
試験コホート患者（n=104）でデータを提示したもの。 18F-FDG解析では，心筋抑制が失敗した患者は除外した（n=33）。 CTはコンピュータ断層撮影、18F-FDGは18F-フルオロデオキシグルコース、HDLは高密度リポ蛋白、LDLは低密度リポ蛋白、PETはポジトロンCT、TBRmaxは組織／バックグラウンド比を示す。
僧帽弁輪の18F-FDG TBRmax取り込みは総コレステロールおよび低密度リポ蛋白と負の相関があり（r=-0.30；P=0.014），女性（1.他の血清バイオマーカーや遠隔地で測定した18F-FDG活性（大動脈弁、r=-0.05、P=0.658；大動脈、r=-0.23、P=0.037）との相関はなかった。060；表4）。
MAC Activity (18F-Fluoride PET)
研究コホート全体（104人）における僧帽弁の18F-fluoride TBRmax uptake中央値は1.44 (IQR, 1.27-1.89) であった。 CT-MACを有する患者（CT+ 2.32 ）は、有さない患者（CT- 1.30 ; P<0.001）よりも高い18F-fluoride取り込み量を示した。 僧帽弁輪の18F-fluoride活性は、疾患負荷の局所マーカーと最も密接に関連していると思われた。 僧帽弁輪部18F-fluoride活性とベースラインCT-MACスコアとの間には強い相関が認められ（r=0.79、P<0.001；図1A）、18F-FDG取り込みとは中程度の相関が認められた（r=0.32、P=0.001；図1B）。 一方、僧帽弁の18F-FDG吸収量と他の部位（大動脈、r=0.23、P=0.025、大動脈弁、r=0.19、P=0.053、冠動脈、r=0.14、P=0.159、骨）の吸収量やカルシウム、アルカリホスファターゼおよび脂質マーカーなどの血清バイオマーカーの間には適度な相関あるいは相関が認められなかった（Table 3）。 僧帽弁輪の18Fフッ化物取り込みは、男性に比べて女性で高く（2.01 vs 1.36 ; P=0.002）、腎機能が保たれている患者に比べて低下している（eGFR<60 mL/min/1.73m2 ; 1.39 vs 1.26）患者で高かった（P=0.046）
Figure 1. 僧帽弁輪石灰化（MAC）18F-fluoride活性、MACカルシウムスコア、18F-FDG活性の関連性。 MAC活性（18F-fluoride tissue-to-background ratio）はベースラインMACの負荷とともに増加し（ベースラインCT-MACカルシウムスコアのカテゴリー別箱ひげ図：ゼロ／中央値以下／中央値以上；A）、炎症活性18F-fluorodeoxyglucose（18F-FDG TBRmax；B）と相関していた。 ベースラインのCT-MACは、18F-fluoride活性のない患者にはほとんど見られなかった（C）。 CTはコンピュータ断層撮影を示す。
対照コホートにおいて、18F-fluoride TBRmaxの最高値は1.64であった。 このカットオフ値を用いて、研究コホートの患者を18F-fluoride取り込みが増加している（＜6548＞1.64、PET＋）か、そうでないか（≦1.64、PET-）に分類した。 全体として、36名（35.6％）の患者が18F-fluorideの取り込みが増加した（TBRmax中央値、2.30 ）。 PET+患者はCT-MACカルシウムスコア中央値834（139-2107）であり、PET-患者はMACを認めなかった（図1C）。 PET-患者と比較すると、PET+患者は高齢で、女性が多く、AVCが多く、BMDとeGFRが低かった（表1）。 重回帰モデルにおいて、CT-MACおよびAVCカルシウムスコア、女性の性、eGFRは、MACの疾患活動性と統計的に有意な関連を示した。 18F-FDG TBRmax をモデルに追加すると、MAC 18F フルオライド活性の有意な予測因子は、心筋抑制が成功した患者のサブセットにおけるベースライン CT-MAC と 18F-FDG TBRmax であった（表 5）。 MACにおける疾患活動性に関連する因子
-0.082
0.273
0.003
0.003.052
-0.002～0.0050.318
-0.061～-0.003
-0.313
0.030-0.001-0.039～0.038 0.988
0.014 0.011～0.018 <0.0.001
0.018
0.001
重回帰モデルにおける対数変換18F-fluoride TBRmaxの予測因子を示したもの。 モデル1は年齢、性別、高血圧、糖尿病、喫煙、LDL、心血管疾患の既往、P>0の変数を含む。2 を二変量で比較し、その後、段階的な消去を行った。 モデル2にはモデル1の変数に加え、18F-FDGのTBRmaxを含む。 AVCは大動脈弁石灰化、18F-FDGは18F-フルオロデオキシグルコース、MACは僧帽弁輪石灰化、TBRmaxは組織対背景比を示す。
Mitral Annular Calcificationの病態進行
試験コホートの60人の患者は中央値741日（IQR, 726-751）後に心エコーとCTを繰り返し受けた（図2には3人の患者の例が含まれる）。 CT-MACカルシウムスコアの年間進行率は2（0-166）AU/年であった。 MAC進行の最も強い関連は、ベースラインのCT-MAC（r=0.82、P<0.001；図3A）、18F-fluoride（r=0.75、P<0.001；図3B）および18F-FDG活性（r=0.48、P<0.002）と観察された。 女性は男性（0 AU/y；P=0.083）に比べ、MACの進行率が高い傾向にあった（34 AU/y）。 ベースラインのeGFRとMACの進行の間には関連はなく（r=-0.13；P=0.308）、慢性腎臓病の進行の有無によるMAC進行率の違いもなかった（P=0.933）。 低密度リポ蛋白（r=-0.10、P=0.444）、HDL（高密度リポ蛋白、r=-0.08、P=0.524）、リポ蛋白（a）（r=0.07、P=0.629）にはMAC進行との関連は見られなかった。
図2.MAC進行の原因 3名の患者におけるベースラインのCT-MAC（僧帽弁輪石灰化），18F-fluoride PET活性，2年後の進行度。 1列目、ベースライン時の軽度のMAC（A）、軽度の僧帽弁輪18F-fluoride取り込み（B）、2年後の中程度の進行（CT-MAC 69 AUの変化（C））を伴っている。 2列目、ベースライン時の中等度MAC（A）、中等度の18F-fluoride取り込み（B）、2年後の中程度の進行（CT-MAC 2404 AUの変化（C））。 3行目、ベースライン時の重度MAC（A）、2焦点高強度フッ化18F取り込み（B）、急速な進行（CT-MAC 9446 AUの変化（C））。 外側環状部の高濃度フッ化物取り込み部位に発生したde novoのMAC領域に注意。 僧帽弁輪石灰化（MAC）進行とベースラインのMACカルシウムスコアおよび18F-fluoride活性との関係。 MACの進行（AU/y）はベースラインのMACの負荷とともに増加した（ベースラインのCT-MACカルシウムスコアのカテゴリー別の箱ひげ図：ゼロ／中央値以下／中央値以上）。 (A)、18F-fluoride活性のない患者ではほとんど見られなかった(B)。 18F-fluoridePET-CT-からPET-CT+、PET+CT-、そして最後にPET+CT+の患者に移行する際に、MAC進行が着実に増加することが観察された(C)。 CTはコンピュータ断層撮影、PETは陽電子放射断層撮影を示す。
ベースラインのCT-MAC（CT+）患者22人（36.7%）全員がCT-MACスコアに進行を示した（進行率中央値199 AU/y）。 ベースラインのCT-MACがない38人（CT-）のうち8人（21.1%）が新たなMACを発症した（2回目の検査時のCT-MACスコアは135AU）。 MACの退行は観察されなかった。 多重線形回帰モデルでは、ベースラインのCT-MACカルシウムスコア（β=0.048/100AU；P=0.013）は、年齢（β=0.008/年；P=0.847）、性（β=0.580；P=0.0）を補正した後の対数変換MAC進行の独立予測因子であった。9371>
僧帽弁輪の18F-fluoride PET取り込みが増加した患者は、そうでない患者よりも進行が早かった（CT-MAC progression: PET+ 200 vs PET- 0 AU/y; P<0.001）。 年齢と性別を調整した多項ロジスティック回帰モデルでは，18F-Fluoride PET陽性（PET+）と中央値以上のMAC進行率（OR, 100.03; 95% CI 10.88-919.62; P <0.001 ）には，中央値以下（OR, 17.25; 95% CI 2.76-107.92; P=0.002）よりも強い関連があった． 同様の結果は、連続変数としての18F-fluoride取り込みでも得られた（MACの進行は中央値より上。 TBRmaxが0.1増加するごとにOR、1.95；95％CI、1.38-2.75、P<0.001；MACの進行が中央値より低い場合。
PETとCTのデータを合わせて考えると、PET-CT-患者はMAC進行を示さず（MAC進行の中央値、0AU/y、n=32）、MAC進行はPET+CT+患者（270AU/y、n=18）で最も高かった。） 中間的な進行は、PET+CT-患者（47 AU/y、n=5）およびPET-CT+患者（102 AU/y、n=4；図3C）で認められた。
考察
我々は、最新のマルチモダリティイメージングを用いてMACについて調べ、この共通の疾患の病態生理およびその流行、疾患活動性および進行に関連する因子について新しい洞察を提供した。 MACは石灰化と炎症活性の両方によって特徴付けられ，ベースラインのMAC負荷に比例して増加することが確認された。 重要なことは、女性の性、腎機能障害、局所的な炎症活性がMACの疾患活性と関連していた一方で、最も強い相関は弁輪内に既に存在している石灰化の局所的な負荷であったということである。 進行に関しても同様の観察がなされ、最も速い進行は、ベースラインのMAC負荷が最も大きい患者で観察された。 したがって、一旦形成されたMACの活性と進行は、弁内に形成されたカルシウム、損傷、およびさらなる石灰化活性を促す炎症という悪循環によって特徴づけられることが示唆される。 これらの知見は、MACを標的とした治療戦略は、この悪循環の石灰化サイクルを断ち切ることに焦点を当てる必要があるという概念を支持する。
MAC は高い有病率、僧帽弁機能障害への寄与、予後不良4にもかかわらず、その病態はまだ不完全にしか理解されていない。 したがって、MACの基礎となる病態生理を明らかにし、その臨床的後遺症を予防するための新しい治療戦略を特定することが急務である9。 まず、CTカルシウムスコアリングを適用して、MACの存在を定義し、疾患の有病率、負荷、進行を定量化した。 第二に、我々は18F-FDGを使用して炎症活性を測定した。 18F-FDGは患者の2/3でしか解釈できなかったが、我々のデータは、ベースラインの疾患の重症度に比例して18F-FDG PET信号が増加することから、MACが炎症性疾患であることを明確に示している。 最後に、我々は、18F-Fluoride PETを石灰化活性のマーカーとして使用し、その後の進行との密接な関連性を示し、18F-Fluorideを使用して発達中の心血管微細石灰化を画像化する文献が増加していることを構築した。 石灰化大動脈弁疾患患者コホートを使用することで、特に高い有病率から明らかなように、MACを発症するリスクの高い患者集団となった。 このため、MACが確立した患者だけでなく、追跡調査中にMACを発症した患者の疾患活動性と進行性を評価する機会が得られた。 9371>
MAC
18F-Fluoride PETを用いて、僧帽弁輪における石灰化活性が、18F-FDG画像によって得られる局所炎症シグナルと密接に関連していることを実証した。 これは、Tリンパ球浸潤に隣接した石灰化促進細胞およびメディエーターの発現増加を示す摘出僧帽弁の組織学的研究と一致しており、カルシウム沈着が炎症活性と密接に関連していることを示唆している5,6。しかしながら、MAC活性は実際には、ベースラインのCT-MACカルシウムスコアと最も密接な関係があった。 進行に関しても同様の結果が得られた。すなわち、疾患の進行が速く、疾患活動性が最も高い患者は、ベースラインのCTカルシウムスコアが最も高い患者であった。 実際、ベースラインのMACはMAC進行の最も強い予測因子であり、Multiethnic Study of Atherosclerosisの知見を再現している7
我々は、MAC疾患活動性と進行に関する今回の一致したデータは、治療上重要な意味を持つと考える。 この所見は、弁内のカルシウムが機械的ストレスと損傷を増加させ、炎症と石灰化活性の上昇につながることが示唆されている大動脈弁狭窄症における観察と驚くほど類似している25。 したがって、両疾患における効果的な薬物療法の開発には、骨の健康に影響を与えることなくこのサイクルを中断させる戦略が必要と思われる。 現在、大動脈弁狭窄症患者を対象にそのような治療法を検証する研究（SALTIRE2、NCT02132026）が進められており、バイスタンダーMACへの影響を調査する機会を提供している。 このため、MACの有病率および発生率は高いが、我々の結果は孤立性僧帽弁疾患やMACと関連することが知られている他の疾患を持つ患者には直接当てはまらないかもしれない。 さらに、サンプル数が少なかったため、微小石灰化および炎症の決定要因および影響についてより詳細に検討することができなかった。 さらに、患者の1/3は心筋のFDG抑制に失敗したという基準を満たし、FDGデータの解析から除外された。 より大規模なサンプルと異なる患者集団におけるPET-CTの役割を探る、さらなる研究が必要である。 そのような研究では、僧帽弁輪内のPET取り込みの空間分布をよりよく調査し、観察者間の再現性を向上させるために造影CTを使用することが有益であろう。 さらに、適応閾値処理などの高度な画像処理技術により、取り込みの描出が向上する可能性があり、PET撮影のECGゲーティングにより、心臓の動きによる画像のブレが減少する可能性がある＜9371＞＜7513＞結論＜6761＞＜3207＞このコホートにおいて、女性の性、腎機能障害、局所炎症活性はMACにおける疾患活動性を決定するものとして浮上したが、最も強い決定要因はベースラインのCT-MACカルシウムスコアであった。 さらに、ベースラインのMAC負荷が高いほど、疾患活動性が高く、進行速度が速かった。 これは、確立されたカルシウムが僧帽弁輪内のさらなる石灰化を生むという悪循環を反映していると考えられ、将来の治療法のターゲットとして適していると思われる。 MasseraはThe Glorney-Raisbeck Fellowship Program, Corlette Glorney Foundation and The New York Academy of Medicineの支援を受け、M.G. TrivieriはInstitute for Translational Science, Icahn School of Medicine, Mount SinaiからのKL2 TR001435の支援を受け、J.P.M. Andrews と A.R. Chapman は British Heart Foundation (BHF) Clinical Research Training Fellowship No.FS/17/51/33096 と FS/16/75/32533 の支援を受け， J.R. Kizer は National Heart, Lung, and Blood Institute から K24 Hl135413 の支援， D.E. NewbyはBHF（CH/09/002, RE/13/3/30183, and RM/13/2/30158）の支援を受け、Wellcome Trust Senior Investigator Award（WT103782AIA）を受賞しており、M. R. DweckはBHF（FS/14/78/31020）の支援を受け、Sir Jules Thorn Award for Biomedical Research 2015を受賞しています。
Disclosures
J.R. KizerはAmgen、Gilead Sciences、Johnson & Johnson、Pfizerでの株式保有を報告しています。
脚注
Drs MasseraとTrivieriは共同第一著者。
データ補足はhttps://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCIMAGING.118.008513で入手可能。
- 1. Allison MA, Cheung P, Criqui MH, Langer RD, Wright CM. 僧帽弁と大動脈弁の石灰化は、全身性石灰化アテローム性動脈硬化と高度に関連している。 2006; 113:861-866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552844LinkGoogle Scholar
- 2. Barasch E, Gottdiener JS, Larsen EK, Chaves PH, Newman AB, Manolio TA.は、全身の石灰化したアテローム性動脈硬化症と密接に関連している。 地域在住の高齢者における心臓の線維性骨格の石灰化および大動脈硬化の臨床的意義。 このような場合、「心血管系健康調査（CHS）」（Am Heart J. 2006; 151:39-47.doi: 10.1016/j.ahj.2005.03.052CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3. Kizer JR, Wiebers DO, Whisnant JP, Galloway JM, Welty TK, Lee ET, Best LG, Resnick HE, Roman MJ, Devereux RB.The Cardiovascular Health Study（CHS）、「心血管系健康調査（CHS）」の項参照。 僧帽弁輪石灰化、大動脈弁硬化、および臨床的な心血管疾患のない成人における脳卒中発症：強心臓研究（Stroke.The Strong Heart Study）。 2005; 36:2533-2537。 doi: 10.1161/01.STR.0000190005.09442.adLinkGoogle Scholar
- 4. Fox CS, Vasan RS, Parise H, Levy D, O’Donnell CJ, D’Agostino RB, Benjamin EJ; Framingham Heart Study.Frailerは、心臓病、大動脈弁の石灰化、および臨床的な心血管疾患のない成人の脳卒中の発生。 Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study.Circulation.Framingham心臓研究。 2003; 107:1492-1496.LinkGoogle Scholar
- 5. Mohler ER, Gannon F, Reynolds C, Zimmerman R, Keane MG, Kaplan FS. 心臓弁における骨形成と炎症。 2001; 103:1522-1528.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Arounlangsy P, Sawabe M, Izumiyama N, Koike M. Histopathogenesis of early-stage mitral annular calcification.Circulation.103; 1522-1528.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6.J Med Dent Sci. 2004; 51:35-44.MedlineGoogle Scholar
- 7. Elmariah S, Budoff MJ, Delaney JA, Hamirani Y, Eng J, Fuster V, Kronmal RA, Halperin JL, O’Brien KD.（英語）。 僧帽弁輪石灰化の発生と進行に関連する危険因子：アテローム性動脈硬化症の多民族研究.Am Heart J. 2013; 166:904-912. doi: 10.1016/j.ahj.2013.08.015CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8.Labovitz AJ, Nelson JG, Windhorst DM, Kennedy HL, Williams GA.を参照。 ドップラー心エコーで検出された僧帽弁anularカルシウムから僧帽弁機能不全の頻度。 1985; 55:133-137.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9. Sud K, Agarwal S, Parashar A, Raza MQ, Patel K, Min D, Rodriguez LL, Krishnaswamy A, Mick SL, Gillinov AM, Tuzcu EM, Kapadia SR. 変性僧帽弁狭窄症：経皮的介入に対するアンメットニーズ.Circulation. 2016; 133:1594-1604. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020185LinkGoogle Scholar
- 10. Kanjanauthai S、Nasir K、Katz R、Rivera JJ、Takasu J、Blumenthal RS、Eng J、Budoff MJ. 心臓血管の危険因子への僧帽弁輪石灰化の関係：アテローム性動脈硬化症のマルチエスニック研究（MESA）.Atherosclerosis.Atherosclerosis.Atherosclerosis.Atherosclerosis.Atherosclerosis. 2010; 213:558-562. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.08.072CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Linefsky JP, O’Brien KD, Katz R, de Boer IH, Barasch E, Jenny NS, Siscovick DS, Kestenbaum B. Association of serum phosphate levels with aortic valve sclerosis and annular calcification: the cardiovascular health study.J Am Coll Cardiol.日本心臓病学会のホームページです。 2011; 58:291-297. doi: 10.1016/j.jacc.2010.11.073CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12.大動脈弁の硬化と環状石灰化の血清リン酸値との関連性。 Asselbergs FW, Mozaffarian D, Katz R, Kestenbaum B, Fried LF, Gottdiener JS, Shlipak MG, Siscovick DS.の各氏。 高齢者における腎機能と心臓石灰化の関連性：心血管健康調査（The cardiovascular health study）Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:834-840. doi: 10.1093/ndt/gfn544CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13. Bortnick AE, Bartz TM, Ix JH, Chonchol M, Reiner A, Cushman M, Owens D, Barasch E, Siscovick DS, Gottdiener JS, Kizer JR. 高齢者における炎症、脂質、ミネラルマーカーと心臓石灰化の関連性.Heart. 2016; 102:1826-1834. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309404CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Massera D, Xu S, Bartz TM, Bortnick AE, Ix JH, Chonchol M, Owens DS, Barasch E, Gardin JM, Gottdiener JS, Robbins JR, Siscovick DS, Kizer JR. 地域在住の高齢者における骨密度と弁膜・環状石灰化との関係：Cardiovascular Health Study.Arch Osteoporos. 2017; 12:52. doi: 10.1007/s11657-017-0347-yCrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15. Dweck MR, Jones C, Joshi NV, Fletcher AM, Richardson H, White A, Marsden M, Pessotto R, Clark JC, Wallace WA, Salter DM, McKillop G, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. 大動脈弁狭窄症患者におけるポジトロンCTによる弁石灰化および炎症の評価Circulation. 2012; 125:76-86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.051052LinkGoogle Scholar
- 16.大動脈弁狭窄症患者における陽電子放出断層撮影による弁石灰化と炎症の評価。 Irkle A, Vesey AT, Lewis DY, Skepper JN, Bird JL, Dweck MR, Joshi FR, Gallagher FA, Warburton EA, Bennett MR, Brindle KM, Newby DE, Rudd JH, Davenport AP. (18)F-フッ化ナトリウムポジトロンエミッショントモグラフィーによる活発な血管微石灰化の特定.Nat Commun. 2015; 6:7495. doi: 10.1038/ncomms8495CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17. Blau M, Ganatra R, Bender MA. 骨の画像化のための18 F-フッ化物.Semin Nucl Med. 1972; 2:31-37.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18. Dweck MR, Khaw HJ, Sng GK, Luo EL, Baird A, Williams MC, Makiello P, Mirsadraee S, Joshi NV, van Beek EJ, Boon NA, Rudd JH, Newby DE. 大動脈弁狭窄症、アテローム性動脈硬化症、および骨格：石灰化と炎症との共通のリンクがあるか？Eur Heart J. 2013; 34:1567-1574. doi: 10.1093/eurheartj/eht034CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19. Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, Jones HA, Clark JC, Antoun N, Johnström P, Davenport AP, Kirkpatrick PJ, Arch BN, Pickard JD, Weissberg PL. 動脈硬化性プラークの炎症を-fluorodeoxyglucose positron emission tomographyで画像化する。 2002; 105:2708-2711.LinkGoogle Scholar
- 20. Tsimikas S、Lau HK、Han KR、Shortal B、Miller ER、Segev A、Curtiss LK、Witztum JL、Strauss BH. 経皮的冠動脈インターベンションは、酸化リン脂質とリポタンパク質（a）の急性増加で生じる：酸化低密度lipoprotein.Circulationに短期および長期の免疫学的応答。 2004; 109:3164-3170。doi: 10.1161/01.CIR.0000130844.01174.55LinkGoogle Scholar
- 21. Agatston AS、Janowitz WR、Hildner FJ、Zusmer NR、Viamonte M、Detrano R.超高速コンピュータ断層撮影による冠動脈カルシウムの定量化(J Am Coll Cardiol). 1990; 15:827-832.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22. Romme EA, Murchison JT, Phang KF, Jansen FH, Rutten EP, Wouters EF, Smeenk FW, Van Beek EJ, Macnee W. Bone attenuation on routine chest CT correlates with bone mineral density on DXA in patients with COPD.J Bone Miner Res.2012; 27:2338-2343. doi: 10.1002/jbmr.1678CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 23. Zoghbi WA, Adams D, Bonow RO, Enriquez-Sarano M, Foster E, Grayburn PA, Hahn RT, Han Y, Hung J, Lang RM, Little SH, Shah DJ, Shernan S, Thavendiranathan P, Thomas JD, Weissman NJ. Recommendations for noninvasive evaluation of native valvular regurgitation: a report from the American Society of Echocardiography developed in collaboration with the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance.J Am Soc Echocardiogr.2017; 30:303-371. doi: 10.1016/j.echo.2017.01.007CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24.日本経済新聞社25.日本経済新聞社
- 25.The Last Valves of the mitral anulus: pathology and surgical management.J Thorac Cardiovasc Surg.1996; 111:718-729; discussion 729-730. Pawade TA, Newby DE, Dweck MR. 大動脈弁狭窄症における石灰化：スケルトンキー.J Am Coll Cardiol. 2015; 66:561-577. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.066CrossrefMedlineGoogle Scholar
.