Desogestrel

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), desogestrelの活性型である。

デソゲストレルはエトノゲストレル（3-ketodesogestrel）のプロドラッグであり、この活性代謝物を介して、黄体ホルモン活性、抗ゴナドトロピック作用、非常に弱いアンドロゲン活性、非常に弱いグルココルチコイド活性、その他のホルモン活性はない。

について

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プロゲストゲン活性編集

Desogestrel はプロゲストゲン、またはプロゲステロン受容体（PR）のアゴニストである。 エトノゲストレルの不活性プロドラッグであり、PR自体への親和性は基本的にない（プロメゲストンの親和性の約1％）。 したがって、エトノゲストレルがデソゲストレルの効果に専ら関与している。 エトノゲストレルのPRに対する親和性は、プロメゲストンの約150％、プロゲステロンの約300％である。 デソゲストレル（エトノゲストレル経由）は非常に強力な黄体ホルモンであり、低マイクログラム領域の非常に低い用量で排卵を阻害する。 排卵抑制のための有効最低用量は、60μg/日のデソゲストレル（単独、エストロゲンとの併用は不可）です。 しかし、経口エストラジオールとの併用によるいくつかの研究では、より高用量が必要である可能性が示唆されている。 デソゲストレルとエトノゲストレルは、ゲストデンとレボノルゲストレル（それぞれ有効排卵抑制量40μg/日、60μg/日）と並んで、最も強力なプロゲストゲンの一つである。 デソゲストレル経口剤は、臨床的には、ヒトにおいて、微粉化プロゲステロン経口剤（300mg／日以上の有効排卵抑制用量を有する）の5，000倍のオーダーである。

その黄体形成活性により、デソゲストレルは、特定の組織において強力な機能的抗エストロゲン作用を有している。 膣上皮、子宮頸管粘液、子宮内膜に対するエチニルエストラジオールの作用を用量依存的に拮抗し、60μg/日の用量で顕著な黄体ホルモン作用が発現する。 30μg/dayでは一部の女性で、60μg/dayではすべての女性で体温の上昇が見られます。 デソゲストレルには抗ゴナドトロピン作用もあり、これも同様に黄体形成作用によるものです。 デソゲストレルの女性における避妊効果は、抗ゴナドトロピン作用による排卵の防止だけでなく、子宮頸管粘液および子宮内膜に対する顕著な黄体形成作用および抗エストロゲン作用によってもたらされます。

その黄体形成作用以外に、デソゲストレルは他のステロイドホルモン受容体でいくつかの標的外ホルモン活性も持ちます（以下参照）。 しかし、これらの活性は比較的弱く、デソゲストレルは経口避妊薬に用いられるプロゲストゲンの中で最も選択的で純粋なものの1つであると言われている。 125μg/日の投与量で、女性のテストステロン値を15％減少させることが確認されている。 さらに、デソゲストレルは、アンチゴナドトロピンとして、男性避妊レジメンにテストステロンと組み合わせて150～300μg/日の用量で広範囲に調査されています。 ある研究では、健康な若い男性において、150μg/日及び300μg/日のデソゲストレル単独で、黄体形成ホルモン（LH）レベルをそれぞれ約35％と42％、卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルを約47％と55％、テストステロンレベルをそれぞれ約59％と68％抑制したことが判明しています。 LH レベルは 3 日間で最大に抑制されたが、FSH とテストステロンレベルの最大抑制には 14 日間必要であった。 同じ著者らによる以前の研究では、デソゲストレルの投与量を300μg/日から450μg/日に増やしても、ゴナドトロピン濃度のそれ以上の抑制は得られないことがわかりました。 3週間後に50又は100mg／週の低用量のエナント酸テストステロン筋肉内投与を追加すると、150μg／日及び300μg／日のデソゲストレル群の両方において、テストステロン濃度が増加し、LH及びFSH濃度がアッセイ検出限界（すなわち、検出不可能又は検出不可能に近いレベル）までさらに抑制された。

アンドロゲン活性編集部

アンドロゲン受容体（AR）に対する親和性は、メトリボロンの約20％、レボノルゲストレルの約50％であり、デソゲストレルはこの受容体に親和性を示さない。 また、エトノゲストレルの5α-還元代謝物である5α-ジヒドロエトノゲストレル（3-keto-5α-dihydrodesogestrel）は、ARに対してある程度の親和性（メトリボロンの約17％）を有しています。 デソゲストレル（エトノゲストレル経由）は、動物実験ではメチルテストステロンの約1.9～7.4％と非常に低いアンドロゲン活性を持ち、そのため非常に弱いアンドロゲンと考えられています。 エトノゲストレルのARに対する親和性はノルエチステロンとほぼ同じですが、エトノゲストレルの黄体ホルモン活性が比較的高く、アンドロゲン活性が低いため、ノルエチステロンやレボノルゲストレルなどの古い19-ノートステロンの黄体ホルモンよりもARよりもPRに対して著しく高い選択性を持っています。 逆に、ARに対するPRの選択性は、ゲストデンやノルゲスチメートなどの他の新しい19-ノルテストステロンのプロゲスチンと同様である。 デソゲストレル150μg/日のアンドロゲン作用は、ノルエチステロン1mg/日の6分の1以下と推定されている（これらは経口複合避妊薬に使用される薬剤の一般的な用量である）。 ノルエチステロンの臨床研究では、非常に高い用量（例えば10～60mg/日）であっても、少数の女性において、にきび、皮脂分泌の増加、多毛、女性胎児のわずかな男性化などの軽度のアンドロゲン作用しか観察されていない。

その非常に弱いアンドロゲン作用に従って、デソゲストレルは脂質代謝および血中脂質プロファイルへの影響は最小限だが、それでもいくつかの重大な変化がある可能性がある。 また、デソゲストレルは、女性に単独で投与した場合、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）濃度を50％低下させますが、対照的にSHBG産生を強く活性化する30μg/日のエチニルエストラジオールと併用すると、SHBG濃度を200％上昇させることが確認されています。 デソゲストレルは、エチニルエストラジオールが誘発するSHBG濃度の上昇をわずかに抑えることができる。 しかし、経口避妊薬に使用される量や、主にSHBGレベルの上昇により強力な機能的抗アンドロゲン作用を持つエチニルエストラジオールと併用する場合、デソゲストレルのアンドロゲン活性は、基本的に臨床的な関連性がないと言われています。 実際、エチニルエストラジオールとデソゲストレルを含む複合経口避妊薬は、テストステロンの遊離濃度を有意に低下させ、全体的に抗アンドロゲン作用を有し、高アンドロゲン症の女性におけるニキビおよび多毛の症状を有意に軽減することが判明しています。

グルココルチコイド活性編集

デソゲストレルはグルココルチコイド受容体に親和性を持たないが、エトノゲストレルはこの受容体にデキサメタゾンの約14％の親和性を持つ。 したがって、デソゲストレルとエトノゲストレルには弱いグルココルチコイド活性があります。 典型的な臨床用量では、デソゲストレルのグルココルチコイド活性は無視できるか非常に弱いと言われており、したがって、臨床的に重要ではありません。 しかし、それでも血管機能に影響を与える可能性があり、in vitroの血管平滑筋細胞でエトノゲストレルによるトロンビン受容体のアップレギュレーションが観察されている。 このことは、理論的には、凝固を増加させ、静脈血栓塞栓症および動脈硬化のリスク上昇に寄与する可能性がある。 エトノゲストレルのグルココルチコイド受容体への親和性は、C11位のメチレン置換が副腎皮質ホルモンの共通の特徴であり、C11メチレン基を除いたエトノゲストレル（17α-エチニル18メチル19ノルテストステロン）であるレボノルゲストレルは、デキサメタゾンの1％の親和性を持つだけなので、グルココルチコイド活性はごくわずかと考えられているからである。

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その他の作用編集

Desogestrel とEtonogestrelはエストロゲン受容体に親和性がなく、したがってエストロゲン活性はない。 しかし、代謝物の3β-hydroxydesogestrelはエストロゲン受容体に弱い親和性（エストラジオールの約2％）を有するが、その意義は不明である。

デソゲストレルとエトノゲストレルは、弱いながらも5α-リダクターゼ阻害作用（0.1μMで5.7%、1μMで34.9%）とチトクロームP450酵素（ex.。 6373>

デソゲストレルは、in vitroでMCF-7乳がん細胞の増殖を刺激し、この作用は古典的なPRとは独立しており、代わりにプロゲステロン受容体膜成分-1（PGRMC1）を介して媒介される。 他のプロゲスチンもこのアッセイで同様の作用を示すが、プロゲステロンは中立的な作用を示す。

PharmacokineticsEdit

Desogestrelのバイオアベイラビリティは40～100％であり、平均76％であることが判明している。 この大きな個人間変動は、ノルエチステロンとレボノルゲストレルと同等である。 エトノゲストレルの濃度のピークは投与後約1.5時間であるが、デソゲストレルの濃度は非常に低く、投与後3時間までに消失する。 エトノゲストレルの定常濃度は、約8日から10日間の連日投与で達成される。 エトノゲストレルの蓄積は、5α-リダクターゼ及びチトクロームP450モノオキシゲナーゼ（例えば、CYP3A4）の進行性阻害に関連すると考えられている。 デソゲストレルの血漿蛋白結合率は99％であり、アルブミンにのみ結合する。 エトノゲストレルの血漿タンパク質への結合率は95〜98％である。 アルブミンとは約65～66％、SHBGとは30～32％結合し、2～5％が循環中に遊離する。 デソゲストレルはSHBGに結合しませんが、エトノゲストレルはこの血漿タンパク質に比較的高い親和性を持ち、ジヒドロテストステロンの3〜15％ですが、関連プロゲスチンのレボノルゲストレルとゲストデンに比べるとかなり低くなっています。 デソゲストレルもエトノゲストレルもコルチコステロイド結合グロブリンに結合しない。

デソゲストレルはエトノゲストレルのプロドラッグ（3-ketodesogestrel）で、摂取すると腸および肝臓で迅速かつ完全にこの代謝物に変換される。 デソゲストレルのC3位がチトクロームP450依存性酵素により水酸化され、3α-ヒドロキシデソゲストレルおよび3β-ヒドロキシデソゲトレルが中間体となり、その後C3位の水酸基が酸化されて変換される仕組みになっています。 デソゲストレルのごく一部はレボノルゲストレルに代謝され、C11メチレン基が除去されます。 エトノゲストレルは、主にΔ4-3-ケト基の還元（5α-および5β-リダクターゼによる）および水酸化（モノオキシゲナーゼによる）によってさらに代謝され、デソゲストレルの主要代謝物は3α，5α-tetrahydroetonogestrelである。 デソゲストレルの終末半減期は約1.5時間と非常に短く、エトノゲストレルの排泄半減期は約21～38時間と比較的長く、これはデソゲストレルがプロドラッグであることを反映しています。 デソゲストレルとエトノゲストレルは、尿中に50％、糞中に35％の割合で代謝物として排泄されます

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