CLINICAL PHARMACOLOGY
GnRH は下垂体前葉の性腺刺激細胞から黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の生産および放出を誘導する。 エストラジオール（E2）の正帰還により、GnRHの放出が促進され、LHサージが生じる。 セトロタイド®は、下垂体細胞の膜受容体に結合する天然型GnRHと競合し、LHおよびFSHの放出を用量依存的に制御する。 LH放出の抑制は3mg投与で約1時間、0.25mg投与で約2時間である。 LH抑制効果は3 mg投与で約1時間、0.25 mg投与で約2時間であり、この抑制効果は継続投与により維持され、FSHよりもLHに対して顕著な効果が認められる。 セトロタイド®による内因性ゴナドトロピンの初期放出は検出されず、拮抗作用と一致する。
LH及びFSHへの作用は、投与中止後可逆的である。 女性では、セトロタイド®は用量依存的にLHの上昇を遅らせ、その結果、排卵も遅らせた。 FSHの値は、コントロールされた卵巣刺激に使用される用量では影響を受けません。 セトロタイド®」3mgを単回投与した場合、少なくとも4日間の作用時間が確認されています。 セトロタイド®」（注射用セトロレリクス酢酸塩）の健康成人女性における単回及び反復投与の薬物動態パラメータを表1にまとめました。
表1: Cetrotide®の3 mg単回投与及び0.25 mg単回・反復投与（14日間）時の薬物動態パラメータ。
| 単回投与 3 mg | 単回投与 0.25 mg | 複数回投与 0.25 mg | ||||
| 被験者数 | 12 | |||||
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) | |||
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2.4-48.8) | 20.6 (4.1-179.3) | |||
| Cmax | 28.5 (22.5-36.2) | 4.97 (4.3-4.4) | 5.6 (2.4-4.6) | 20.5 (4.1-4.7) | Cmax17-5.92） | 6.42（5.18-7.96） |
| auc | 536（451-636） | 31.4（23.4-42.0） | 44.5 (36.7-54.2) | |||
| * CL | 1.28‡ | |||||
| Vz | 1.28‡ | 1.16‡ | ||||
| tmax 観測最高血漿濃度に達する時間 t½ 排泄半減期 Cmax 最大血漿濃度；反復投与 Css, max AUC 曲線下の面積。 単回投与時AUC0-inf、反復投与時AUCt CL 全血漿クリアランス Vz 分布容積 幾何平均（95% CIln）、 *算術平均、中央値（最小-最大） †‡ iv投与による（n=6。 |
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Absorption
Cetrotide® は皮下投与後速やかに吸収され、投与後約1～2時間で血漿中濃度が最大となる。
分布
セトロチド®の3mg単回静脈内投与時の分布容積は約1ℓ/kgであった。
卵巣刺激療法を受けた患者の卵巣採取日における卵胞液及び血漿中のセトロタイド®濃度は同程度であった。 セトロタイド®0.25mg及び3mgを皮下投与した場合、卵子採取日及び胚移植日の血漿中濃度は定量下限未満又は定量下限の範囲内であった。
代謝
女性及び男性にセトロタイド®10mgを皮下投与したところ、胆汁中にセトロタイド®及び少量の（1-9）, （1-7）, （1-6）, （1-4） ペプチドが24時間にわたって検出されました。
排泄
男女にセトロレリクス10mgを皮下投与したところ、尿中に未変化体のセトロレリクスのみが検出された。 24時間後、胆汁中にセトロレリックスと少量の(1-9), (1-7), (1-6), (1-4)ペプチドが検出された。 投与量の2～4％が未変化体のセトロレリックスとして尿中に排泄され、5～10％がセトロレリックス及び4つの代謝物として胆汁中に排泄された。 したがって、24時間後までの尿および胆汁中に未変化体のセトロレリックスおよび代謝物として回収されたのは全用量の7～14％のみであった。
特殊集団
腎機能又は肝機能の低下した被験者、高齢者又は小児における薬物動態の検討は行われていない（「注意事項」の項を参照）。
セトロチド®の薬物動態パラメータについて、健康な被験者と卵巣刺激療法を受けている患者の間で差があるという証拠はありません。
薬物-薬物相互作用
セトロチド®の正式な薬物-薬物相互作用試験は行われていません（「注意事項」を参照）。
臨床試験
セトロタイド®（注射用セトロレリクス酢酸塩）は、5つの臨床試験（第2相用量設定試験2つと第3相用量設定試験3つ）において732名の患者さんに投与されました。 臨床試験参加者は、白人（95.5％）、黒人、アジア人、アラブ人、その他（4.5％）で構成されています。 女性の年齢は19歳から40歳（平均32歳）です。 本試験では、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、卵巣予備能が低いまたはない被験者、ステージIII-IVの子宮内膜症患者は除外されています。
これらの臨床試験では、治療サイクルごとに単回投与または複数回投与の2種類の用量レジメンが検討されました。 第2相試験において、LHサージ抑制効果の最小有効量は3mgで、少なくとも4日間の保護期間が設定されました。 なお、セトロタイド® を連用する場合は、0.25mg を最小有効用量とした。 4492>
第3相試験において、Cetrotide®の3mg単回投与法および0.25mg反復投与法の有効性が、比較対照薬を用いた2つの適切な対照臨床試験で確立されました。 3つ目の非比較臨床試験では、「Cetrotide®」の0.25 mgの複数回投与レジメンのみが評価されました。 組換えFSHまたはヒト閉経期ゴナドトロピン（hMG）による卵巣刺激療法は、正常な月経周期の2日目または3日目に開始されました。 4492>
単回投与試験において、セトロタイド®3mgは、適切なエストラジオールレベル（400pg/mL）が得られた卵巣刺激制御日に投与され、通常7日目（範囲5～12日目）に投与されました。セトロタイド®3mg投与後4日以内にhCGが投与されない場合は、セトロタイド®3mg投与後96時間からhCG投与日を含む毎日0.25mgが投与された
2つの多剤併用試験において、セトロタイド®0.25mgはCOS5または6日目に開始された。 その後、卵子採取（OPU）、体外受精（IVF）または顕微授精（ICSI）、胚移植（ET）が実施されました。 セトロタイド®」の試験結果は、以下の表2にまとめられています。 セトロタイド®（注射用セトロレリクス酢酸塩）3 mg単回投与（sd）および0.25 mg反復投与（md）の第3相臨床試験結果
| パラメータ | Cetrotide® 3 mg（SD, active comparator study） | Cetrotide® 0.25 mg（md, active parator study） Cetrotide® 3 mg（sd, active parator study） | Cetrotide® 0.25 mg（md、非比較試験） | ||
| No. 被験者数 | 115 | 159 | 303 | ||
| hCG投与 | 98.3 | 96.2 | 96.0 | ||
| 卵子のピックアップ | 98.3 | 98.3 | 96.03 | 94.3 | 93.1 |
| LH-surge (LH≥10 U/L and P*≥1 ng/mL) †4069> | 0.0 | 1.0 | |||
| Serum E2 at day hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
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| Serum LH at day hCG‡,§ | 1.0(0.5-2.5) | 1.5(0.5-7.6) | 1.1(0.5-3.5) | ||
| 卵胞数 11mm以上、 hCG日時点¶ |
11.2 ± 5.5 | 10.8 ± 5.2 | 10.4 ± 4.5 | ||
| 卵母細胞数: IVF¶ | 9.2 ± 5.2 | 7.6 ± 4.3 | 8.5 ± 5.1 | ||
| icsi¶ | 10.0 ± 4.2 | 10.1 ± 5.6 | 9.3 ± 5.9 | ||
| 受胎率。 IVF¶ | 0.48 ± 0.33 | 0.62 ± 0.26 | 0.60 ± 0.26 | ||
| icsi¶ | 0.66 ± 0.29 | 0.63 ± 0.29 | 0.61 ± 0.25 | ||
| No. 胚移植数¶ | 2.6 ± 0.9 | 2.1 ± 0.6 | 2.7 ± 1.0 | ||
| 臨床妊娠率 | |||||
| per attempt | 20.6人。8 | 19.8 | |||
| ET 1件あたり | 26.3 | 24.1 | 23.0 | ||
| 1件あたり | 26.3 | ||||
| * Progesterone † Cetrotide®療法開始後 ‡ Morning values § Median with 5th – 95th percentiles 平均±標準偏差 |
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IVFおよびICSIに加えて、子宮内授精後に1件の妊娠が確認されています。 4492>
3mg投与群では、9例にセトロタイド®0.25mgを追加投与し、2例にセトロタイド®0.25mgを2回追加投与した結果、合計732例中184例（凍結融解胚の移植後の妊娠21例を含む）の妊娠を認めた。 セトロタイド®の多剤投与日数の中央値は両試験とも5日（1～15日の範囲）でした。