2,3,7,8 -Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD, “dioxin”), 「ダイオキシン」）

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January 1984
DHHS (NIOSH) Publication Number 84-104

Current Intelligence Bulletin 40

Foreword

Current Intelligence BulletinsはNational Institute for Occupational Safety and Health（NIOSH）によって出されたレポートである。 ジョージア州アトランタにある疾病管理センターは、職業上の危険に関する新しい科学的情報を広めることを目的としています。 カレントインテリジェンス ブルテンは、これまで認識されていなかった危険性に注目させたり、既知の危険性がこれまで考えられていたよりも危険性が高い、あるいは低いことを示唆する新しいデータを報告したりすることがあります。 Taft Laboratories, 4676 Columbia Parkway, Cincinnati, Ohio, 45226）のスタッフが作成し、組織労働者、産業界、公衆衛生機関、学術機関、公益団体の代表者、および労働省など労働者の健康を保護する責任を負う連邦機関に配布されます。 これらの文書に含まれる情報には、知る必要のある誰もがすぐにアクセスできるようにすることが私たちの意図であり、その内容、スタイル、配布に関する提案を歓迎します。

2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD, “dioxin”) 汚染物質への人間の暴露に最近注目が集まり、TCDDの毒性に関する報告が発表されたため、NIOSHスタッフは関連データのレビューとTCDDの人間への危険性の関連所見の概要を示すことが必要であると考えています。 TCDDに関する膨大な文献をこの会報で紹介するため、報告された研究の詳細について知りたい読者は、添付の参考文献を参照することをお勧めします。 ドナルド・ミラー、M.D.。 D.T.P.H. (Lond.))
外科部長補佐
米国国立労働安全衛生研究所
疾病管理センター

要旨

動物において、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD，「ダイオキシン」）は，広い範囲の曝露濃度において，腫瘍形成，免疫機能障害，催奇形性などさまざまな全身的影響を引き起こす。 TCDDで汚染された物質に暴露されたヒトの研究では、TCDDが観察された白斑、代謝異常（ポルフィリン症）、その他の全身障害の原因であり、TCDDの発がん性を示唆するものとされています。

TCDD は、2,4,5-トリクロロフェノール (TCP), 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid (2,4,5-t), 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)propionic acid (silvex) などの物質の汚染物質として存在します。

米国労働安全衛生研究所（NIOSH）は、TCDDを職業的発がん性物質とみなすこと、TCDDへの職業的曝露を可能な限り抑制すること、TCDDに汚染された作業環境には汚染除去手段を用いることを勧告しています。 この勧告は、ラットおよびマウスにおけるTCDDの発がん性を実証した信頼できる多くの研究に基づいています。

背景

2,3,7,8-テトラクロロジベンゾプロピオキシン (TCDD) の物理的および化学的性質

TCDD は化学的にジベンゾプロピオキシンとして知られるアイソマー群の1つである。 化学的および物理的特性は表Iにまとめられている。 TCDDは室温では無色の結晶性固体である。 ほとんどの有機溶媒にほとんど溶解せず、水にはほとんど溶解しない。 TCDDは、熱、酸、アルカリに対して安定であり、太陽光を含む紫外線にさらされると分解します1。

TABLE I TCDDの化学的および物理的性質2,3

C

0

H

C1

l.4

O.72の場合

0.05

2 X 10-7

Chemical and Physical Properties of TCDD
CAS登録番号(CAS Registry No.): 1746-01-6
経験式 C12H4Cl4O2
重量％ 44.7％
9.95％
l.25%
44.l%
分子量 322
蒸気圧 mm Hg at 25℃ 1.0 C1 1.7 X 10-6
融点 ℃ 305
分解温度, °C >700
溶解度、g/リットル
o-Dichlorobenzene
クロロベンゼン
ベンゼン
 0.57
クロロホルム
 0.57 0.37
n-Octanol
Methanol
 0.05 0.01
アセトン
 0.11
Water

Formation and Use of TCDD

TCDD は TCP 製造中に安定した副産物または汚染物として生成されます。 通常、TCDDはTCP中に0.07～6.2 mg/kgの比較的少量で変動する汚染物質として残留しています5。TCPは主にフェノキシ系除草剤2,4,5-Tおよびシルベックス生産の原料として利用され、これらの製品にTCDDが混入する結果になっています。 2,4,5-Tとシルベックスの米国での生産は1979年に停止している。 しかし、両製品とも備蓄品として現在も流通・使用されています。

2,4,5-T の燃焼により、微量の (0.6 ppt TCDD/1 ppm 2,495-T burned) TCDD に変換される可能性があります。 また、商業用および精製クロロフェネートの燃焼または加熱、トリクロロベンゼンで汚染されたポリ塩化ビフェニル（PCB）の熱分解により、TCDDが生成されています6、7 火災における微量化学反応によるTCDDの生成は仮定されていますが、検証されていません8、9

既存の規制と指針

TCDDに対する職業上の暴露基準は存在しません。 米国環境保護庁（U.S. EPA）は、1979年に2,4,5-Tとシルベックスのほとんどの使用を一時的に停止または禁止したが、サトウキビ、果樹園、雑多な非農作物用途での使用は許可された10。 1983年10月18日、EPAは、2,4,5-Tおよびシルベックスを含む農薬製品の登録を取り消し、2,4,5-Tまたはシルベックスあるいはその誘導体を含む未登録農薬製品の譲渡、配布、販売、輸入を禁止する意図を発表しました11

Nature of Occupational Exposure to TCDD

TCDDに曝露する危険性が現在ある米国労働者の数は正確に推定することが不可能であり、その数は、2.4-Tおよびシルベックスに曝露する危険性があるとされています。 TCDDへの職業暴露は、TCPの製造時、TCP、2,4,5-T、またはシルベックスの以前の製造または使用による作業場の汚染除去時、TCDDに汚染された廃棄物（再生油など）、またはポリ塩化芳香族を含む変圧器の火災後の清掃で起こるかもしれません

TCDDに汚染された塵または土壌粒子が空中に残るか、室内外の作業表面に蓄積されるので潜在的暴露危険を呈する可能性があります。 蒸気としてのTCDDへの曝露は、その低い蒸気圧のため、通常、無視できる程度でしょう。 3213>

毒性

動物におけるTCDDの研究結果

急性および慢性毒性

動物種によって死亡に要するTCDDの用量に大きな差があります（経口LD50 0.5mg/L、経口LD50 0.5mg/L、経口LD50 0.5mg/L）。12,13 致死量の TCDD を投与した後の実験動物の反応は、数週間後に死亡する進行性の体重減少が特徴的であると報告されています12,14,15。 TCDDを0.1～25μg/kgbwの単回または反復経口投与した動物は、肝臓重量の増加および脂質の蓄積、胸腺の萎縮、肝臓および胸腺の病理学的変化を示した12,16-18。

TCDD は、ポルフィリンとヘム合成の律速酵素であるアミノレブリン酸合成酵素（ALA）の産生を刺激する作用が、既知の他の化合物の少なくとも3倍以上あると報告されています19,20。 TCDDを投与したラットやマウスでは、赤血球や白血球の増加、ヘモグロビン濃度の増加、血小板の減少、21,22、マウスではヘモグロビン濃度の減少など、血液機能に対するさまざまな影響が報告されています23。

生殖機能への影響

TCDD 0.125-3.0 ug TCDD/g bwをマウスおよびラットに投与すると、口蓋裂や腎臓の異常、24-26 腸管出血や組織・器官の過剰な液体（浮腫）、出生前の死亡などの胎児毒性を誘発しました27,28。

0.01μgTCDD/kgbw/dayを摂取したラットでは、生殖機能の障害が報告されています。 最初の交配の 90 日前、妊娠中、および妊娠の間の期間に TCDD を摂取した雌雄ラットから連続して生まれた 2 世代において、繁殖力、産子サイズ、出生時に生きている子数、出生後の生存率、および出生後の子重量の著しい減少が明らかになった。29 2.4 μg TCDD/kg bw/day までで処理し未処理の雌マウスと交配した雄マウスでは、用量に関連する繁殖上の影響は観察されていない 30,31.

Immunological Effects

TCDD は、授乳中の母親への投与により曝露された授乳中の新生児ラットに、胸腺対体重比の低下で表される免疫機能の変化を引き起こしました32。他の報告では、ラットおよびマウスに出生前および出生後に母親から TCDD を投与すると、子孫に胸腺萎縮および細胞性免疫抑制が起こることが示されています33。 TCDDをマウスに腹腔内または経口投与すると、抗体産生および細胞性免疫反応に強い免疫抑制効果を示した34

変異原性影響

変異原性試験の結果では、結論は出ていない。 2 つの研究では、TCDD は Salmonella typhimurium TA 1532 において活性化せずに変異原性を示しました。37 より感度の高い変異株である Salmonella typhimurium TA 1537 を用いた別の研究では TCDD は変異原性ではありませんでした。

発がん性の影響

0.001 μg TCDD/kg bw/week の用量の雄ラットを78週間与え、試験の95週目に犠牲にしたところ、種々の腫瘍（耳管癌、リンパ性白血病、腎臓腺癌、悪性腹膜組織球腫、皮膚血管肉腫、硬口蓋、舌および鼻甲介癌）を示した。40 0.1 µg/kg bw/day の量の TCDD を 2 年間摂取した雌ラットは、肝臓のがんおよび肺、硬口蓋、鼻甲介、舌の扁平上皮がんを発症した41。 0.5 µg TCDD/kg bw/week を 2 年間経口投与した雄ラットおよび雌ラットは、肝臓の腫瘍性結節および甲状腺腺腫を示した。42

0.05 または 0.5 µg/kg/week の TCDD を 2 年間投与した雄マウスには肝臓がんが、同期間の 0.2 または 2.0 µg/kg/week では雌マウスに肝臓がんや甲状腺毛嚢腺腺腫が見られた42。 TCDD を雌マウスの皮膚に 2 年間塗布（0.005 µg/kg bw/塗布、3 日/週）すると、無処理対照と比較して皮膚がん（線維肉腫）の発生率が有意に高くなった（P=0.007）。 43

Human Health Effects

TCDD への暴露によるヒトでの健康影響に関する唯一の情報は、2,4,5-T および TCDD で汚染された TCP に職業上および非職業上暴露した集団の臨床または疫学調査から得られたものである。 2,4,5-TとTCP、およびTCDDだけでなく他の除草剤にも偶然に暴露されているため、観察された健康影響をTCDDへの暴露のみに起因させることは不可能である。 現在までのところ、ヒトに関する研究でTCDDへの曝露を定量化したものはありません。

塩素痤瘡およびその他の全身への影響

塩素痤瘡は、慢性で時に醜い皮膚発疹で、TCDDを含むハロゲン化芳香族化合物の曝露により引き起こされます。 44,45

TCDDに汚染されていると思われる塩素化芳香族化学物質に誤って暴露した後に、塩素痤瘡が発生した例が多数報告されている46-48。 50-54

ヒトにおける生殖への影響

ヒトのTCDDへの曝露による生殖への影響については、結論は出ていない。 2,4,5-Tの農業用スプレーを散布した男性労働者やTCDDで汚染された物質を生産した男性労働者に関するデータは、TCDDの暴露による男性の生殖への影響を示唆する動物データと一致している55-57。

TCDDに非職業的に曝露された可能性のある集団における出生時障害に関する研究がオーストラリアで実施され、2,4,5-T使用と脊髄および脊椎形成不全の割合の季節変動との間に相関性が認められたが、因果関係は引き出せなかった58。 ハンガリーにおける同様の研究では、脊椎形成不全を含む先天性奇形の発生率の増加は、2,4,5-Tの使用量の増加とは相関が見られなかった。59 イタリアのセベソ住民の不完全な胎児組織サンプルに基づく研究では、TCDDに曝露されたと思われる女性の30回の妊娠中断と4回の自然流産において、変異原性、催奇形性、胎児毒性による影響は見られなかった60。米国EPAの研究では、自然流産とオレゴン州アルシー地区での2,4,5-T使用には正の相関があることを発見61した。 しかし、この研究は、研究地域と対照地域の不正確な比較、自然流産に関するデータ収集の不正確さ、2,4,5-T使用に関する不完全で不正確なデータ、自然流産の割合が予想以上に大きくないことを認識していないなど、多くの限界から厳しい批判を受けている62。

Studies of Mortality and Carcinogenesis in Humans

Studings have been inconclusive in many mortality studies of workers with occupational exposure to TCDD-contaminated materials because the study population small size and concurrent exposure to other substances

No excess mortality or tumor incidence was observed among Swedish railroad workers exposed to unknown amount of 2.4.5-T in the 2.5-T in human

Students of Mortality in Human

Sudings of the Mortality and Carcinogenesis in Humans

フェノキシ系除草剤製剤に暴露されたスウェーデンの林業労働者のうち、他の林業労働者よりも除草剤への暴露が広範である監督者は、すべての癌による死亡が有意でないほど過剰であった。 65

ドイツでTCP製造中の事故に巻き込まれた74人の労働者集団において、その後の27年間に21人の死亡が発生した。 66

癌患者のケースコントロール研究により、フェノキシ酢酸系除草剤の発癌性に関するデータがいくつか得られている。 軟部肉腫の 52 例を対象とした最初の研究では、肉腫の患者は、フェノキシ酢酸（主に 2,4,5-T と 2,4-D）に職業的に曝露したことがある可能性が、対照群の 206 例に比べて 5.3 倍高いと結論づけた68。軟部肉腫の 110 例を対象とした 2 番目の研究では、この集団は、対照群の 219 例に比べて 6.8 倍高いフェノキシ酢酸への曝露経験があると示唆した69。 どちらの研究でも、フェノキシ酢酸系除草剤の一部である塩素化ジベンゾダイオキシンやジベンゾフランなどの不純物が存在するため、TCDDで汚染された2,4,5-Tへの曝露に関する相対リスクを示すことはできなかった。

スウェーデンからの他の報告では、悪性リンパ腫の患者17人のうち11人がフェノキシ酢酸またはクロロフェノールへの職業的曝露を報告している。70 悪性リンパ腫169人の症例対照研究では、肉腫症例に関連するフェノキシ酢酸（主に2,4,5-Tおよび2,4-D）への職業曝露が対照群338人より著しく高いことが判明した。 71

スウェーデンで行われた結腸癌と鼻および鼻咽頭癌に関する2つの追加研究では、フェノキシ酢酸への職業的曝露によるリスクの上昇は示されなかった72,73

TCP および 2,4,5-T に曝露した米国の生産労働者の4つの小グループで合計 105人の死亡が観察された74～76。 このうち、3人が軟部肉腫で死亡している（米国白人男性のこの年齢層で予想される数の43倍）77。 しかし、作業記録の詳細なレビューと病理組織標本の専門家によるレビューでは、TCP または 2,4,5-T への曝露が確認され、軟部肉腫と診断されたのは、7 例中 2 例だけでした82

動物とヒトにおける毒性のまとめ

TCDD は動物でさまざまな全身および免疫学的影響を引き起こし、死亡するために必要な量は種間で大きなばらつきがありました。 ラットおよびマウスを用いた研究により、TCDDは動物催奇形剤および発がん性物質であることが実証されています。

TCDDに汚染されたと報告されている物質に暴露されたヒトは、白斑やその他の全身性中毒の徴候を発症しています。 軟部肉腫は、フェノキシ系除草剤に暴露された労働者の間で過剰に観察されている。 これらのデータは、ヒトにおけるTCDDの毒性に関して決定的なものではありません。なぜなら、調査された集団は混合暴露であり、暴露と影響との因果関係が不明確だからです。 しかし、TCDDで汚染されたフェノキシ酢酸系除草剤への曝露と過剰なリンパ腫および胃癌との関連性を示唆するデータである。 生殖への影響とTCDDへの曝露を関連づける試みは、調査された集団の定義が不十分で、曝露の定義が困難であるため、結論が出ていない。 このような分類は、米国国立環境保健科学研究所、国立毒性プログラム83、国際がん研究機関84、およびOSHAによって開発されてきた85。NIOSHは、職場における発がん物質の特定に使用するOSHA分類が最も適切であると考えている。 この分類は、29 CFR 1990.103に概説されている。 * NIOSH は、TCDD を職業的発がん性物質とみなし、すべての職業環境における TCDD への曝露を可能な限り抑制することを推奨している。

TCDDに汚染された職場では様々な状況に遭遇する可能性があるため、暴露の評価や汚染除去の詳細な手順をこの公報で提示することは不可能である。 86,87

暴露の評価

労働者は、TCPの生産、2,4,5-Tまたはシルベックスの以前の生産または使用による残留物、TCDDで汚染された廃棄物、または変圧器火災による汚染といった様々な原因によるTCDDにさらされることがある。 職場汚染の評価では、まず環境サンプリングを行ってTCDD汚染の有無を確認し、考えられる暴露経路を念頭に置き、その後サンプリングを行って環境中のTCDD量を明確にする必要があります。 86,87

汚染除去および労働者保護プログラム

一般に、汚染除去の手順は、汚染レベルが減少する組織的プロセスを提供する必要がある。 これには、汚染された溶液や清掃中に発生した残留物の封じ込め、回収、処分が必要である。

総汚染や洗浄／リンスサイクルの繰り返しのような汚染除去の各段階は、異なる場所を使用するか、時間の間隔を置くことにより、別々に実施されるべきである。 使用する人員の除染場所は、相互接触を防ぐために物理的に分離し、汚染度の低い順に配置すべきである。 不適合廃棄物を含む異なる汚染区域から作業者を隔離する必要がある場合、作業者の入退出経路および場所を別に設けるべきである。 これらの区域への出入口は、よく表示され、管理されていなければならない。 汚染除去区域へのアクセスは、汚染区域と清浄区域の間の経路とは別であるべきである。

保護衣・保護具

TCDDに曝露する可能性のあるすべての作業者は、その保護を確実にするために適切な化学保護衣および保護具を装備する必要がある。

保護衣は、外衣と内衣の両方で構成されるべきである。 外衣は、フードおよび引きひもまたは伸縮性のある袖が付いたジッパー付きのカバーオール、手袋および閉鎖ブーツで構成されるべきである。 粒子や粉塵にさらされる場合、カバーオールはスパンボンドポリエチレン、タイベック®などの不織布製であることが望ましい。 液体にさらされる場合、カバーオール、手袋、ブーツは、サラナックス®コーティングタイベック®などの使い捨てラミネートや、ブチルゴム、ニトリルゴム、ネオプレンゴムなどの合成エラストマーなどの耐化学的材料で作られている必要があります。 内衣は綿のカバーオール、アンダーシャツ、アンダーショーツ、手袋、靴下で構成され、使用後は廃棄されることが望ましい。 保護衣の有効性は、使用する衣服の種類にかかわらず、模擬使用条件下で評価することが望ましい。 すべての使い捨て衣服は、マークされ承認された容器に入れ、適切に廃棄されるべきである。

Respiratory Protection

The use of respiratory protection is required according to 29 CFR 1910.13488 and that the respirators have been approved by the Mine Safety and Health Administration (MSHA) and by NIOSH.All reusable clothing and equipment should be thoroughly cleaned and check for residual contamination before reuse or storage.The respiratory protection program be instituted as the requirements of 29 CFR 1910.13488. このプログラムには、適切な適合試験と使用に関するトレーニング、呼吸器のメンテナンス、検査、清掃、評価の手順が含まれるべきである。

TCDD汚染が低い状況（例えば、低レベルのTCDDで汚染された粉塵への暴露）では、暴露の範囲と特徴が決定されるまで空気清浄呼吸器により十分な保護が得られるはずだ。 TCDDに高度に汚染された物質が放出され、ある地域を汚染した場合（例：製造事故）、TCDDに暴露する可能性のあるすべての作業者は、圧力-要求モードまたはその他の陽圧モードで作動するフルフェイスピース付き自給式呼吸器からなる呼吸器を着用しなければならない。 代替法としては、フルフェイスピースで、プレッシャーデマンドモードで作動し、補助陽圧自給気装置を備えたタイプC供給空気呼吸器を利用する。

除染後のテスト

除染作業の妥当性は、汚染地域と保護具のフォローアップサンプリングと分析を行うことで判断する必要がある。 このテストは、各エリアが除染され、施設全体が洗浄された後に実施されるべきです。

注

*「潜在的職業性発がん物質」とは、あらゆる経口、呼吸器、経皮への暴露、または投与部位以外の部位での腫瘍の誘発をもたらすその他の暴露の結果、ヒトまたは1つ以上の実験的哺乳類種における良性および/または悪性新生物の発生率の増加、または暴露から新生物発症までの潜伏期間の大幅な減少を引き起こす物質または物質の組み合わせや混合物を意味します。 この定義には、哺乳類によって1つ以上の潜在的な職業性発がん物質に代謝される物質も含まれる。”

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