はじめに
頸動脈洞症候群（CSS）の診断と分類に関する古典的基準、すなわち、次のとおりである。 ≥収縮期一時停止3秒以上（心臓抑制型），収縮期血圧（SBP）50mmHg以上（血管抑制型），またはその両方）は，過去の研究に基づいているが，そのほとんどが小規模で，当時の技術的限界にさらされている．1 現在では、標準的な方法として、連続的な血圧測定と立位での頸動脈洞マッサージ（CSM）の実施により、血管減圧成分をより正確に特定することができ、非収縮期休止を有するほとんどの患者で認められる2,3。 4 したがって、現在のCSSの定義では、異常な心臓抑制性または血管抑制性の記録に加えて、失神の再現、すなわち、いわゆる症状法が必要とされている5,6。
臨床の視点 p 510
本研究の目的は、Method of Symptomsによって診断されたCSSに罹患した患者における血管減圧反射の大きさを評価することであった。 症状別診断法では、症状の再現性により診断するため、CSMによる心房細動停止やSBP下降のカットオフ値を必要としないが、本研究では、CSMによる心房細動停止やSBP下降のカットオフ値を設定することで、症状別診断法の有効性を確認した。
方法
欧州心臓病学会の2004年と2009年のガイドラインに従い、病歴、身体検査、標準心電図、仰臥位と立位での全身血圧測定、必要なら心エコーと心電図モニターからなる初期評価を行っても診断が不確かな40歳以上のすべての失神患者に対してCSMが実施された。 除外された患者は永久ペースメーカーを装着している患者のみであった。 患者選択の基準は以前に記載されている。7
CSMは、連続心電図および非侵襲的血圧モニタリング（タスクフォースモニター、CNSystem）中に実施し、顔を反対側に回転させながら、胸鎖乳突筋前縁の顎角と輪状軟骨の間の最大頸動脈部位の片手の第2、第3、第4指の先端で手動圧迫するものであった。 マッサージは右側、左側の頸動脈を上下に、仰臥位、立位で10秒間行い、症状を発現させた。マッサージの時間間隔は、心拍数と血圧値が基準値に戻るのに十分な長さでなければならなかった。 このように、各患者は4回のマッサージを受け、1回のマッサージで陽性となった場合でも、一連のマッサージは完了した。 CSMにより心房細動が誘発されたとしても、患者が顕著な血管拡張反応を示す可能性は依然として存在する。 血管拡張作用の寄与を評価するために、0.02mg/kgのアトロピンを静脈内投与した後にCSMを繰り返した。 SBPは、5mmHg間隔で、5秒間記録した収縮期値の平均値として記録した。この平均値は、起立性低血圧と転倒の間の最良の相関をもたらすことが示されている10。
症状法に従って、CSMが異常な心拍抑制（つまり、失神≧3秒）または血管抑制（つまり、SBPの低下＜6708＞50mmHg）を誘発した場合に頸動脈洞過敏症（CSH）と診断し、CSHがある状態で自然症状（失神または前同調）が再現されるとCSSとしました2、3、8、9、11。 CSHは一般の高齢者にもしばしば認められるため、特異度が低く1,3,4 CSHのみでは診断とみなされず、症候性のCSHのみ診断とされた。 また、ベースラインの収縮期≧3秒の患者において、アトロピンにより収縮期を解除しても症状が持続する場合は混合型、アトロピンにより症状が消失する場合は心臓抑制型と診断した8,9,11（データ付録の図IおよびIIを参照）。 各患者において、自発的な症状が再現されたマッサージを解析の対象とした。 2つ以上の症状のあるマッサージがあった場合、SBP値が最も低いもの（血管抑制型の場合）、または収縮期休止時間が最も長いもの（心臓抑制型と混合型の場合）を解析の対象とした。 この研究およびプロトコルは、施設審査委員会の承認を得ており、被験者はインフォームドコンセントを行った。
統計解析
指標CSM中に得られたSPBの最低値は、症状法（方法参照）を用いて血管減圧反射の大きさを定量化するために考慮した。 連続データは平均±SDで示した。 カテゴリーデータについては、絶対頻度および相対頻度を用いて報告した。 連続変数の比較には、対になっていないスチューデントのt検定を使用した。 比率間の比較には、適宜、フィッシャー正確検定またはカイ二乗検定を使用した。 群間のSBP軌跡の分析は、交換可能な相関構造を用いた正規分布に基づく反復データ用の一般化推定方程式モデルを適合させることにより行った。 モデルは、SBPを従属変数とし、ベースライン値、時間、および群を説明変数とした。 解析はSAS 9.3を用いて行った。
結果
2005年7月から2012年7月まで、1855人の患者が調査された。 CSHは454例（25％）に認められた。 CSSは164例（8.8%）に認められた。 132名（80％）が非収縮期反射（平均休止時間7.6±2.2秒），32名（20％）が孤立性血管減圧反射（平均最低血圧65±15mmHg，図1）であった。 彼らの臨床的特徴をTable 1に示す。 失神を起こした患者と比較して、孤立性血管圧迫反射を起こした患者は失神歴が短く、より頻繁に前駆症状と起立性低血圧を伴い、構造的心疾患は少なかった。 CSMは108人の患者に失神を引き起こし、56人の患者に前駆症状を引き起こした（表2）。 失神を起こした患者は、前緊急症に比べ、失神時間が長く、SBPの低下が大きく、SBPの最低値も低く、反応のタイプは血管拡張性であることが少なかった。 血管拡張型の最大反応は常に立位CSM中に得られ、右側で59％、左側で41％であった。 血管拡張型と診断されるカットオフ値である50mmHg以上のSBP低下を示した患者は21名（66％）だけであった。 逆に，SBPの最低値が≦85 mm Hg（これは現在の集団の5パーセンタイルである）であれば，97％の血管拡張型患者を検出することができた． 非収縮期の患者は，最低値63±22mmHgまで同様の血圧低下を示した。SBP低下≧50mmHgは74％に認められ，SBP最低値≦85mmHgはこれらの患者の84％に認められた。 しかし，SBPは血管抑制型よりもベースライン値に向かってより迅速に上昇した（図2；データ補足の表Iおよび表II）。 最大反応は仰臥位CSMで28％、立位CSMで72％、右側で71％、左側で29％の症例で得られた
| Total (164 Patients) | Asystole (132 Patients) | No Asystole (VD Alone, 32人） | P値 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 平均年齢、年 | 76±12 | 77±8 | 73±21 | 0.0歳 | 76±8 | 76±8 | 76±12 | 76±8 | 76±8 | 76±12 |
| 男性 | 120 (73%) | 101 (76%) | 21 (66%) | 0.5歳 | 0.26 | |||||
| 過去2年間の失神回数中央値（IQR） | 2 (1;3) | 2 (1;2.8) | 1.0 | |||||||
| 前兆のない、または短い（<10秒）前兆のあるシンコープ | 77 (47%) | 61 (46%) | 16 (50%) | 0.8 (0.8) | 0.8 (0.9) | 0.8 (0.9) | 10 (0.9)84 | |||
| 失神歴 ≦2 y | 93 (57%) | 69 (52%) | 24 (75%) | 0.0。03 | ||||||
| 失神歴≧10年 | 33 (25%) | 3 (9%) | 0.06 | |||||||
| プレシンコープ | 54 (33%) | 38 (29%) | 16 (50%) | 0.1%(0.1%) | 0.1%(0.0%)03 | |||||
| 失神に続発する外傷 | 57 (34%) | 44 (33%) | 13 (41%) | 0.1%。53 | ||||||
| 高血圧症 | 83 (51%) | 66 (50%) | 17 (53%) | 0.1%(0.1%)高血圧症 | 83 (51%) | |||||
| 糖尿病 | 20 (15%) | 5 (16%) | 0.1%(0)。57 | |||||||
| 心電図異常 | 75 (46%) | 66 (50%) | 9 (28%) | 0.5(0%)。03 | ||||||
| 構造性心疾患 | 43 (26%) | 36 (27%) | 7 (22%) | 1.心疾患 | 1.0 | |||||
| 神経疾患 | 18 (11%) | 16 (12%) | 2 (6%) | 0.1%未満 | 0.0%未満 | 1.53 | ||||
| ベースラインSBP、仰臥位 | 130±16 | 131±17 | 127±12 | 0.1%未満 | 0.1%未満 | 0.122 | ||||
| ベースラインSBP、立位 | 124±18 | 125±18 | 119±16 | 0.0。20 | ||||||
| Competing diagnoses | ||||||||||
| Symptomatic orthostatic hypotension | 12 (7%) | 8 (6%) | 4 (12%) | 0.25 | ||||||
| 無症状起立性低血圧 | 34 (21%) | 23 (17%) | 11 (34%) | 0.05 | ||||||
| Bundle branch block | 23 (14%) | 21 (16%) | 2 (6%) | 0.0.25 | ||||||
| 徐脈（洞房ブロックまたは第一度房室ブロック） | 36 (22%) | 33 (25%) | 3 (9%) | 0.0。06 | ||||||
| 心房性不整脈 | 36 (22%) | 28 (21%) | 8 (25%) | 0.1%(0) | 0.1%(0) | 0.1%(0)64 | ||||
| その他（大動脈弁狭窄症、貧血） | 4 (2%) | 2 (1%) | 2 (6%) | 0.1%。17 | ||||||
| ベースライン時の治療 | ||||||||||
| 降圧剤 | 105 (64%) | 88 (67%) | 17 (53%) | 0.16 | ||||||
| 1患者あたりの血圧降下剤数（±SD） | 2.1±1.1 | 2.5±1.2 | 0.11 | |||||||
CSSは頸動脈洞症候群、IQRは四分位範囲、SDは標準偏差、SBPは収縮期血圧、VDは血管拡張を示す
| Syncope (108 Patients) | Presyncope (56 Patients) | P Value | |
|---|---|---|---|
| ベースライン SBP.は、SBPが0.1%未満である場合、SBPは0.1%未満である。 mmHg | 124±17 | 129±16 | 0.21 |
| 最小SBP、mmHg | 60±21 | 73±22 | 0.0。01 |
| SBPの低下、mm Hg | 63±22 | 56±22 | 0.09 |
| 心臓抑制型における最大RR間隔、s | 8.0±2.0.2 | 6.5±1.8 | 0.001 |
| 最大RR間隔が6秒以上の患者数 (%) | 89 (82%) | 35 (62%) | 0.001 |
| 1.0 (%) | 1.0 (%) | ||
| Type of response | |||
| Vasodepressor | 15 (14%) | 17 (30%) | 0.0.02 |
| Asystolic | 93 (86%) | 39 (70%) | |
CSS is carotid sinus syndrome, and SBP, systolic blood pressure.
Figure 1.をご参照ください。 患者のスクリーニング。 BPは血圧、CIはcardioinhibitory、CSHはcarotid sinus hypersensitivity、CSMはcarotid sinus massage、CSSはcarotid sinus syndrome、VDはvasodepressor.
図2.頚動脈洞のスクリーニング。 頸動脈洞マッサージ(CSM)の結果。 各血圧値は5秒間記録した値の平均値。SBPは収縮期血圧、VDは血管抑制性。
非収縮型の患者では、アトロピン静注後に血管抑制反射の大きさを再評価した。46人の患者ではアトロピン後も症状が持続したが（混合型）、残りの86人は症状が持続しなかった（心臓抑制型、図1）。 混合型患者のSBPパターンは、血管抑制型患者で観察されるものと大きさや持続時間が似ていたが、マッサージ前とマッサージ中のSBP値が高く、SBPの低下が小さい心抑制型患者で見られるものとは異なっていた（図2、3）。 アトロピン投与後に不全収縮を起こした患者はおらず、心拍数は両群で同程度に増加した。 興味深いことに、ベースラインCSM時のSBP値は心抑制型と混合型の間で軽度の差しか示さなかったため、アトロピン検査なしにこれら2つの型を区別することは困難であった。最大収縮期休止の長さも同様であった（表3、図3）
| CSM | Cardioinhibitory (n=86) | Mixed (n=46) | P Value | |
|---|---|---|---|---|
| No drug | ||||
| 最大休止（RR間隔）です。 s | 7.7±2.2 | 7.4±2.2 | 0.49 | |
| SBP, mm Hg | ||||
| Before CSM | 127±17 | 121±15 | 0.49 | |
| 0.05 | ||||
| CSM中の最小値 | 63±19 | 66±20 | 0.61 | |
| Drop | 64±16 | 55±19 | 0.67> | 0.05 |
| Atropine | ||||
| 心拍数、bpm | 92±15 | 88±12 | 0.22 | |
| SBP, mm Hg | ||||
| Before CSM | 122±19 | 112±16 | 0.0。004 | |
| CSM時の最小値 | 97±23 | 71±12 | 0.0001 | |
| Drop | 25±16 | 41±14 | 0.0001 0.008 | |
Bpm は beats per minute、CSM は carotid sinus massage、SBP は systolic blood pressure。
Figure 3. 連続線は、ベースラインの非収縮期休止を有する患者における心臓抑制型（CI）および混合型（M）（アトロピンによる頸動脈洞マッサージに従って分類）のSBP値を示している。 点線は、ベースラインCSM中に同じ患者で観察された対応する収縮期血圧（SBP）値を示している。 各血圧値は5秒間記録した値の平均である。
考察
この研究は、CSSの診断に症状の再現が必要な場合、SBP低下50mm Hg以上という現在の定義では、孤立性血管抑制型患者の1/3を識別できない（偽陰性率34%）ことが示された。 ベースライン血圧が低値から正常値であるこれらの高齢者（ほとんどが複数の降圧剤を服用していた）において、血管拡張と症状の関連性を示すには、最低血圧を≦85mmHgとするカットオフ値がより適切であると思われる。 さらに、この値は、低灌流による症状が発生する心拍レベルのSBPは立位で80mmHgであることを示した生理学的研究の知見と一致している1,3。それでも、85mmHg以下のSBP低下は収縮期休止を伴うほとんどの患者でも発生し、事実上すべての患者は関連する血管抑制反射を有している。 純粋な心抑制型は存在しない。
アトロピンテストにより、優性心抑制型と混合型を区別することができたが、アトロピンなしでCSMを行った場合、ほとんど区別がつかない。 また，迷走神経による心抑制をアトロピンで除去すると，非収縮期休止の患者の1/3は，孤立性血管抑制型と同様の症状SBPパターンを示すことが分かった。 したがって、これらの患者は顕著な心臓抑制反射と血管抑制反射の両方を有しており、混合型という分類が正当化される。 逆に、収縮期休止のある他の3分の2の患者では、無症状にSBPが低下し、その大きさは小さく、持続時間も短かった。 したがって、これらの患者では、支配的な反射は心臓抑制性であった。 文献上では、血管抑制性反応のマスクを外す方法についてコンセンサスは得られていない。 Thomasら9 に従い、また症状の方法の概念から、我々はアトロピン投与後の症状の持続を採用した。 しかし、一部の著者は、アトロピン静脈内投与後にCSMによって引き起こされるSBP≧30または≧50mmHgの低下を血管拡張反応と定義している12,13。さらに問題を混乱させるために、心抑制反射を排除せずに混合型と診断する者もいる4,14。-17
心抑制型と混合型で症状を引き起こす収縮期休止の長さは、一般に心抑制型と混合型ともに採用されている歴史的な3秒のカットオフ値よりはるかに長く、本当のカットオフ値は存在しない（データ補足を参照）。 さらに、心房細動反射の長さにおけるカットオフ値は、心抑制型と混合型を区別することができない。
ベースラインのCSM（アトロピンなし）では、マッサージによって誘発される迷走神経メカニズムと交感神経メカニズムは異なる時間パターンの発生をする。 収縮期休止は迷走神経支配下にあり、ほぼ即座に起こる。 心房細動中に観察される即時のSBP低下は、心室細動中の長時間の無流動による動脈容量の減少によって説明される。その持続時間は、リズムが再開した後に血管床を再充填するのに必要な時間で、通常SBPは回復に数拍を要する2、3）。 交感神経活動の停止は心拍数の低下とほぼ同期しているが、血管平滑筋収縮の神経活性化が比較的遅いため、全末梢抵抗の直下（つまり交感神経を介した効果器官反応）に達するのは≈10秒後である3,18。 SBPがベースラインに戻るには、無収縮型では≈30秒、孤立性血管減圧型では>45秒かかる(図2)。 2 迷走神経刺激と交感神経抑制の組み合わせにより、静止後の回復時に心収縮力が低下することが、さらなる役割を担っていると考えられる3
アトロピンのムスカリン性抗コリン作用は、アシストルと血行動態に関連した血圧低下を除去するが、CSMによる交感神経遮断には影響を及ぼさない。 アトロピンはCSSの先駆的研究以来CSMに使用されてきたが,9,19,20,現在多くの医師は臨床や研究で使用しない。 本研究では、アトロピン投与後、混合型患者のSBP曲線は、孤立型血管抑制型患者で観察された曲線とかなり類似していた（図3）。 したがって、交感神経の離脱がSBPの低下と症状に最も関与している成分であると我々は解釈している。 逆に、心臓抑制型では、収縮期休止による血行動態の影響がなくなると、交感神経の離脱によりSBPは脳血流の維持に見合った値まで穏やかに後半低下するだけであり、症状は発生しなかった。 薬物を投与しないCSMではSBPは30秒以内にベースライン値に戻るが，アトロピン投与ではSBP曲線は6708>45秒の間ベースライン値に達しない．したがって，アトロピンはCCSの血管減圧反射を過大評価しているように思われた． アトロピンは仰臥位では直接的な血圧降下作用がないため、この理由は不明である。 しかし、アトロピンにはムスカリン作用に加え、姿勢に依存する複合作用がある。 実際、以前の研究21,22では、アトロピンは起立時に血圧降下作用を発揮し、健康な成人ではSBPが10～40mmHg低下することが示されている。 さらに、Weisslerら23,24は、血管迷走神経性失神の患者において、アトロピンが仰臥位で心拍出量と血圧を増加させるが、立位では増加させないことを観察している。 これらの所見は、十分な血管収縮を妨げるのに十分な大きさの神経節ブロック（ニコチン作用）により、脚部と脾臓部に血管プーリングが生じたためであると考えられた。 本研究で観察されたアトロピン後の立位CSM後のBPの回復が遅いのも、同じメカニズムによるものと考えられる。 しかし、CSM前のアトロピン後の立位SBPの低下は、心抑制型では平均5mmHg、混合型では9mmHgと緩やかであり（表3）、それが検査の臨床的解釈を変えるとは考えにくい
我々は、CSM時に観察されたのと同様のメカニズムが自然発作時にも発生すると推測している。 以前の研究では、失神や前兆現象は、優性心抑制型では12％、混合型では58％で再発した26。 さらに、顕著な血管抑制作用がない場合、遷延性心停止患者のほとんどは、単純で、植え込みが容易で、コストのかからない心室ペーシングが有効である26。 逆に、支配的な血管抑圧型は、うまくいけば、関連する併存疾患のためにCSS患者に頻繁に処方される低血圧薬物療法の中止から利益を得ることができる7,27
Limitations
上記のアトロピンの直立血圧への影響は、CSMの結果の解釈における交絡因子となり得る。 一時的な連続ペーシングは、CSMによって引き起こされる動脈圧の低下に対する無収縮の交絡効果を防ぐために広く受け入れられている方法である25,28。一時的な連続房室ペーシングは、非侵襲的、ベッドサイド、診断手順とみなされるものを非常に複雑にしていることは明らかである。 Almquistら28 は、房室ペーシングを行ったCSS患者とアトロピンを行ったCSS患者で、同様の血管減圧作用を認めた
CSMの作用の再現性は、本研究に登録した患者では検証されていない。 症状法の再現性については、以前私たちが検証したことがある。 ある研究29では、1回目のCSMで最大心房細動の休止時間が正常から極端に異常な患者42名において、1時間から3ヶ月後に行われた2回目のマッサージと有意な相関（r=0.79）が見られ、さらに、正常または異常の反応の一致が93％の症例で見られた。 別の研究11では、7.7±2.1秒（範囲3-13）の長時間の収縮休止を伴うCSSに罹患した54人の患者において、15ヵ月後にCSMを繰り返し行ったところ、収縮休止は6.5±1.6秒（範囲3-10）、49人中46人（94％）が失神、残りの5人中4人（80％）が前緊張を再生成していることがわかった。 CSMはオペレータに大きく依存する検査であることは認めざるを得ない． 本研究では、構造化された組織の中で、少数の専門オペレータが正確な標準化プロトコルに沿って評価を行った。 もし、検査が異なる環境で行われたならば、結果は異なっていたかもしれない。 異なる治験責任医師による手動圧縮は、異なる結果をもたらす可能性がある。 30 以前の研究では、臨床的には使用されていないが、より一貫性のある可能性のある吸引法を使用している。 血管拡張反射の大きさを客観的に測定することで、このプロトコールに従ってCSMを標準的に実行することは、医師が最も適切な治療を選択するのに役立ち、研究者が将来の研究を設計するのに役立つだろう。
Disclosure
特になし。
脚注
データ補足はhttp://circep.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCEP.113.001093/-/DC1にあります。
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