赤色白板症患者のCarcinoma in situ：診断と治療選択の課題
Short title: 赤色白板症の診断と治療選択の課題 赤色白板症におけるCarcinoma in situ
Willian Pecin JacomacciI; Liogi Iwaki FilhoII; Lilian Cristina Vessoni IwakiII; Mariliani Chicarelli da SilvaII; Neli PielarisiII.All Rights Reserved; Vanessa Cristina VeltriniII; Rafael de Oliveira LazarinIII; Elen de Souza TolentinoIV
I Maringá State University, Maringá-PR, Brazilの学部生。
II DDS, MA, PhD, Maringá State University, Maringá-PR, Brazil, Department of Dentistry, Associate Professor（ブラジル、マリングア州立大学歯学部准教授）。
III DDS, MA, Maringá State University, Maringá-PR, Brazilの歯学部の申請者。
IV DDS, MA, PhD, ブラジル、マリングア州立大学歯学部助教授。
通信欄
41歳の白人男性喫煙者が左頸部粘膜に口腔内紅斑（OEL）を示唆する赤白のプラークを呈した。 生検と顕微鏡検査でcarcinoma in situと診断された。 OELは悪性化の可能性が高い前癌病変と考えられているため，本症例はその診断と最も適切な治療法の選択における課題を議論することを目的としている。 根治的治療か保存的治療かの選択には限界があるのか、病変全体を顕微鏡で観察できる術式が重要なのか、などの問題点を議論しています。 本症例ではOELに伴うin situ癌が治療計画をより複雑なものにしていた。 切除を避けるため、安全マージンをとった複数回の切除を行い、患者には禁煙を指示した。 12ヶ月の厳密なフォローアップでは、OELの再発の兆候は見られない。
説明文
INTRODUCTION
口腔内紅斑性白板症（OEL）は、時に斑状または結節性白板症に例えられ、悪性化のリスクが比較的高い赤白斑である(1)。 2,3
OELは、均一な白板症よりも高い悪性化能を示し、2-4 組織学的、免疫組織化学的検査およびコホート研究によって部分的に証明することができる。 組織学的には，OELは角化，過形成，萎縮，ある程度の上皮異形成，in situ癌，表在性浸潤癌の上皮性変化を特徴とする。 また、OEL病変は、均質なOL病変や結節性OL病変に比べ、有糸分裂指数やアポトーシス指数が高いことが知られています6。
悪性化する可能性のある疾患の管理は困難な場合がある。 臨床的治療は、危険因子の除去7、経過観察8、レチノイド9、ビタミンA、C、E、ケトロラク、セレコキシブ、緑茶、フェンレチニド、リコピン10、光線力学療法5、11-14、外科的治療は、病変除去、冷凍手術、レーザー切除15から構成される。
CASE REPORT
41歳の白人男性喫煙者が，左側頸部粘膜に発症時期不明の無症状病変を訴え，ブラジル・Maringá州立大学口腔医学クリニックに来院した． 口腔内検査では、小臼歯部付近に赤色のプラーク、臼歯部付近に白色の結節性プラークが認められた（図1）。
推定診断ではOELもしくは扁平上皮癌とされた。 より後方の白い結節領域と、より前方の赤い領域から生検標本を採取した。
ヘマトキシリン・エオジン染色による病理組織学的検査では，角化亢進と萎縮が認められ，より前方の赤い領域に限局したcarcinoma in situはOELのcarcinoma in situと適合した。 また，より後方の白色部には中等度の異形成を伴う角化症が認められ，OLと診断された。 粘膜を覆う重層扁平上皮は，さまざまな程度のortho andparakeratosisを示し，上皮の厚さの約半分に菱形紋細胞が高色度・多形性を示した。 しかし、より小さな領域では、上皮全体により明らかな異形成の特徴を示したが、浸潤パターンの兆候はなかった（Fig. 2A）。 その特徴は、無秩序で変化した層状化、萎縮と交互に現れる落下突起（図2A、2B）、異常な核細胞質比、高色度、多形性、細胞間接着の喪失とまれな有糸分裂像（図2C）、角化不全の巣（図2D）から構成されている。 これらの部位の下にある結合組織は、より強い炎症性変化を示した。
臨床的および顕微鏡的特徴は，限局性in situ癌に伴うOELの診断と一致した。 この段階で，患者には治療法の選択肢について十分な説明がなされた。 (1)頸部外科医に紹介され、放射線治療の有無にかかわらず侵襲的な治療を受けるか、(2)口腔内科クリニックで外来治療を受け、審美性と機能性の両面でより保存的な治療を受けるかであった。 患者は2番目の選択肢を選び、適切なインフォームドコンセントフォーム（付録A）にサインした。
病変のサイズが大きく、1回の切除で口の動きが制限されるため、手術はメスを使った3回の複数回の切除を2ヶ月以内に行い、各手術の間隔は30日であった。 1回目の手術では、赤色部にin situ癌が存在したため、白色部の一部と合わせて全切除し、5mmの安全域を確保した（図4）。 また、患者には禁煙を指示した。
1回目の切除から1ヵ月後の臨床検査では、白板症を示唆する白斑を認めた（図4A）。 その後2回目の切除を行い（図4B），顕微鏡検査で離散型から中等度の異型を認めた（図4C）。 1回目の切除から2ヵ月後の口腔内診査では、以前よりもさらに後方に小さな白色プラークを認めた（図4D）。 次に3回目の切除を行ったところ（図4E）、離散的な異型化が認められた（図4F）。 2回目、3回目とも、より後方の臼歯部に、同じ5mmのセキュリティーマージンを用いて切除を行った。 これら2つの切除部の組織は白板症に適合し、悪性化の兆候は認められなかった（図4C、図4F）。
患者は禁煙し、最初の3ヶ月は毎週、1年までは毎月、その後は3ヶ月ごとに受診し、厳重に経過観察中である。 3回目の最終切除から15日後に再発の兆候はなく、12ヶ月後の診察で確認された（図5）
考察OELは白斑と赤斑が混在する非均質な白斑と考えられ、悪性化リスクが高い2-4． 赤色または紅色皮疹部は、白色過角化部よりも異形成変化を起こしやすいようで、本症例に見られるように、最も異型の細胞が赤色部に観察された。 Yen ら（2008）16 は、檳榔子およびタバコの使用により、20 年間の追跡調査後、白板症発症リスクが 42.2％、OEL 発症リスクが 95.0％であることを明らかにした。 本症例では、20年間にわたり1日約10本のタバコを吸っていたため、最初の生検でOELに伴うin situ癌が発見された。
OELの治療方法は様々であるため、適切な治療法を選択することは困難である。 OELの発生段階と悪性度の高さを考慮すると，保存的治療か侵襲的治療か悩むところである。 最もよく使われる治療法を確認するために、この問題に関する文献を検討した。 出典はMedlineおよびLilacsデータベース、テキストは英語で書かれたもの、検索語はOral AND nonhomogeneous OR no homogeneous AND leukoplakia OR erythroleukoplakiaであった。 Non-homogeneous leukoplakia は、多くの著者が erythroleukoplakia の同義語とみなしているため、使用した。 1987年から2010年の間に発表されたOELの治療に関する8つの研究5,7,14,16-19を発見した。 全226例のうち、211例は臨床的アプローチ（光線力学療法と臨床的フォローアップ）により治療され、15例は外科的切除により治療されていた（表1）。
臨床的アプローチとしては，光線力学療法（PDT）は，非侵襲的で患者の忍容性が高く，累積的副作用なく繰り返し使用でき，瘢痕形成が少ないことから，悪性化の可能性のある疾患の治療に使用されている。 5,11,13,14 しかしながら、この技術は、成功率がまちまちで、追跡調査の結果が一貫しておらず、再発も見られる17。実際、PDTによる疾患の再発は、21%5から29%14の間で変動する可能性がある。
二重盲検プラセボ対照試験17では、ビタミンAとβ-カロチンはどちらも単独で使用され、均質な白板症や小さな病変に対してより良い結果を示すことが判明した。 したがって、本症例では病変の大きさとそれに伴うin situ癌のため、ビタミンAかβカロテンのどちらを使用するかは疑問であった。
OELの伝統的な治療法は、特に高度異形成を伴う病変の完全切除である15,21,22。完全切除により病変全体の組織学的解析が可能になり、術前の生検では診断されなかった変化が明らかになるかもしれない8。 さらに、我々の知る限り、長期的な研究により、非外科的治療後に再発が起こるかどうかはまだ証明されていない20,23。レビューした8件の研究のうち2件は、OELの治療に外科的切除を用いており8,19、再発率は10.1％19から20％8と様々であった。
本研究では、生検で初期悪性転化が認められたため、外科的アプローチを選択した。 また，病変が大きかったため，創が大きいと口の動きが制限され，術後の回復が困難になることから，安全なマージンでの複数回切除が選択された。 この選択により、顕微鏡による補足検査が可能となり、異型度が異なることが判明し、治療の指針となった。 耳下腺の萎縮を防ぎ、粘液嚢や唾液の流れの減少などの合併症を避けるため、手術中は耳下腺の開口部を覆わないよう特に注意した。 創傷は断端の直接近似により閉鎖され、第一意図による治癒が可能であり、口開きの著しい減少もなかった。
Vedtofteら（1987）8は、切除による粘膜欠損はsecond intentionで修復するか、創縁の直接近似、局所粘膜フラップによる移植、自由粘膜移植、自由分割植皮など他の手法で閉鎖することができると述べている。 我々の知る限り、治療によって大きな欠損が生じる可能性のある悪性病変に、同種移植片を用いた研究はない。 移植は、複数の著者によって提唱されているように、広い手術部位を回復するために使用することができるが、8,24 Candida spに感染し、術後収縮、変形を受け、再発の初期兆候を隠す可能性がある8.
レーザーおよび凍結療法は、OELの治療において、単独または従来の外科的方法と組み合わせて使用することができる。 Cantarelli Morosolliら（2006）7は、切除と炭酸ガスレーザー照射で治療が成功した症例を報告しています。 コホート研究により、レーザー手術は悪性病変の診断と治療において重要な役割を担っていることがわかりました。 10
Vedtofte ら（1987）8 は、外科的切除で治療した前癌病変は一般的に20%の再発率を示し、しばしば術後1年以内に診断されることを発見した。 OELの再発の多くは、以前に治療した病変に隣接する部位に見られた。 紅色丘疹と疣状白板症の再発率はそれぞれ40％と55.6％であった。 白板症は再発を認めなかった． OELの2例は癌化し，疣状白板症の1例も癌化した． 悪性化した病変の再発は，切除した病変に隣接していることが多く，これは3～5mmの安全域では病理学的に変化した組織全体を切除しきれなかったためと思われた。 著者らは，外科的切除は潜在的悪性病変に対する満足のいく治療法であると考え，病変全体の組織学的検査が可能な手技を用いることの重要性を強調している。
病変の正確なマージンを決定することの困難さは、特に紅板症やOEL8で頻繁に見られ、これがこれらの病変の高い再発率の原因となっている可能性があります。 手術部位に病理組織を残さず、再発のリスクを最小限に抑えるために、本研究では複数回の切除を選択した。 口の動きは正常であり、再発の兆候はない。 また、タバコやアルコールの禁煙など、危険因子の排除により、再発や悪性化のリスクは減少する。 この患者さんには禁煙を指導し、タバコを止め、現在厳重に経過観察中である。
今回の症例報告では、OELの外科的治療法として保存的な方法が提案された。 本例は、頭頸部外科医や腫瘍内科医による従来のアプローチと比較し、外科的処置でありながら、低侵襲であった。 頭頸部外科医や癌専門医の典型的なアプローチは、より根治的で広範囲な切除であり、通常、切断され、美的外観と機能の両方が損なわれることになる。 このような症例に対応するためのプロトコルは、これまでの研究で確立されていないため、根治的なアプローチか保存的なアプローチかを判断することは困難です。 今回のような症例では，細胞の異型度，病変の位置やアクセス，大きさなどを考慮し，個々の状況を慎重に判断して治療を選択することが必要である。 私たちは、このような病変は原則として悪性腫瘍として扱うべきでないと考えており、その結果、大規模切除や放射線治療などの補助療法を行うルーチンのプロトコルを回避することが可能になると考えています。 さらに、in situがんは浸潤性ではないことを念頭に置かなければならないと考えています。 手術で切除し、タバコなどの危険因子をやめ、常に監視することが、治療の成功につながります。 さらに、複数回の手術により、複数の顕微鏡検査が可能となり、その部位に悪性細胞がないことが確認され、患者さんはより安心できるようになりました。
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