解剖生理学 II

This section is about how the immune system goes wrong. おかしくなって、弱くなりすぎたり、強くなりすぎたりすると、病気の状態になります。 免疫の恒常性を維持する要因は複雑で、まだ解明されていません。

免疫不全

これまで見てきたように、免疫系は非常に複雑です。 多くの細胞タイプやシグナルを使用する多くの経路があります。 このように複雑であるため、うまくいかないことも多々あります。 遺伝性の免疫不全症は、免疫反応の特定の構成要素に影響を及ぼす遺伝子変異によって生じます。 また、HIVのように、免疫系に壊滅的な影響を及ぼす可能性のある後天性免疫不全症もあります。

遺伝性免疫不全症

すべての遺伝性免疫不全症のリストは、この本の範囲をはるかに超えています。 そのリストは、免疫系の細胞、タンパク質、シグナル伝達分子のリストとほぼ同じ長さである。 補体のような欠損は、グラム陰性菌にかかりやすくなるだけです。 しかし、もっと深刻な結果をもたらすものもあります。 確かに、遺伝性免疫不全症の中で最も深刻なのは重症複合型免疫不全症（SCID）である。 この病気は多くの異なる遺伝的欠陥によって引き起こされるため、複雑です。

この病気の子どもたちは、骨髄移植を受けない限り、通常、生後1年以内に日和見感染で死亡します。 バブルの少年」と呼ばれ、1984年に感染症で亡くなるまでの12年間、無菌のプラスチックの繭の中でほぼ一生を過ごしながらSCIDの治療を受けたデイヴィッド・ヴェッターには、まだそのような処置は完成していませんでした。 骨髄移植がうまくいく理由の一つは、骨髄の造血幹細胞の増殖能力である。 健康なドナーから採取した骨髄をレシピエントに静脈内投与するのはごく少量である。 遺伝子治療を用いたSCIDの新しい治療法では、患者から採取した細胞に欠陥のない遺伝子を挿入して戻すため、通常の移植に必要な組織適合性が必要ないという利点があります。 標準的な治療法ではありませんが、この方法は、特に標準的な骨髄移植がうまくいかなかった患者さんにとって有望です。 よく知られているエイズにつながるこのウイルスの生態について、免疫系への影響を完全に理解するために、議論する価値があります。 このウイルスは精液、膣液、血液を介して感染し、危険な性行為や静注薬物使用者の注射針の共有によって感染することがある。 感染後1〜2週間はインフルエンザのような症状が出ることもありますが、必ず出るわけではありません。 この後、セロコンバージョンが起こります。 セロコンバージョン時に形成される抗HIV抗体は、米国で行われるほとんどの初期HIVスクリーニングの基礎となるものである。 血清転換に要する期間は個人差があるため、感染の可能性を確認または排除するために、数カ月の間隔をおいて複数のエイズ検査が行われます。

血清転換後、血液中を循環するウイルス量は低下し、数年間低レベルにとどまります。 この間、CD4+細胞、特にヘルパーT細胞のレベルは着実に低下し、ある時点で免疫反応が非常に弱くなり、日和見病、そして最終的には死に至ります。 CD4は、HIVがT細胞の中に入って繁殖するために使う受容体である。 CD4+ヘルパーT細胞は、T細胞免疫反応と抗体反応における他の重要な役割を担っていることを考えると、両方のタイプの免疫反応が最終的に深刻に損なわれることは驚くことではありません。 ウイルスそのものを標的とし、細胞を温存することで、このアプローチはHIV陽性者の寿命を大幅に延長することに成功している。 一方、HIVワクチンは30年前から開発されていますが、まだ何年も先の話です。 ウイルスは免疫システムを回避するために急速に変異するため、科学者たちは、変化しない、つまりワクチン候補の良いターゲットとなるウイルスの部分を探してきました」

過敏症

「過敏症」という言葉は、単に通常の活性化レベルを超えて敏感になることを意味します。 非病原性の環境物質に対するアレルギーや炎症反応は、有史以来、観察されてきました。 過敏症は医学用語で、現在では免疫とは無関係のメカニズムで起こることが分かっている症状を表す言葉です。 それでも、これらのメカニズムを理解するために、4つのタイプの過敏症を目安にすることは、この議論にとって有用である。 図1と表1に4つのタイプの過敏症の概要を示す：

タイプII：IgG介在性細胞障害性過敏症

表1. 免疫系の構成要素は4つのタイプの過敏症を引き起こす。
タイプI：IgE介在性過敏症	タイプII：IgG介在性細胞障害性過敏症	タイプIII.細胞障害性過敏症	タイプIII: 免疫複合体型過敏症	Type IV：細胞性過敏症
IgEはFc部分を介してマスト細胞に結合する。	結合した抗体は、補体の活性化または抗体のFc受容体を持つ細胞傷害性T細胞（ADCC）により、細胞が破壊される。	Th1細胞はサイトカインを分泌し、マクロファージや細胞傷害性T細胞を活性化し、マクロファージの集積を引き起こします。
局所および全身性のアナフィラキシー、花粉症を含む季節性アレルギー、貝類やピーナッツなどの食物アレルギー、じんましんで湿疹の原因になる。	血液型が不一致の輸血や赤芽球癆の際に、補体と抗体によって破壊された赤血球	免疫複合体疾患の代表的なものは、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡に見られる。	最も多いのは接触性皮膚炎、ツベルクリン反応、Ⅰ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチなどの自己免疫疾患である。

I～III型はB細胞を介するが、IV型過敏症はもっぱらT細胞の現象であることに注意。

I型過敏症

アレルギー反応を引き起こす抗原は、しばしばアレルゲンとも呼ばれる。 即時型過敏症の特異性は、アレルゲン特異的IgEがマスト細胞表面に結合することが前提となっている。 アレルゲン特異的IgEが産生される過程は感作と呼ばれ、即時型過敏症の症状が起こるための必要条件である。 アレルギーやアレルギー性喘息は、肥満細胞表面の抗原特異的IgE分子の架橋によって引き起こされる肥満細胞の脱顆粒を媒介としている。 放出されたメディエーターは、すでに述べた様々な血管作動作用を有するが、アレルゲンを吸入した場合の主な症状は、血管透過性の上昇と鼻血管の血流増加による鼻の浮腫と鼻水である。 これらのメディエーターは肥満細胞の脱顆粒とともに放出されるため、I型過敏症反応は通常数分以内に急速に起こり、そのため即時型過敏症と呼ばれる。

ほとんどのアレルゲンはそれ自体が非病原性であり、したがって無害である。 一部の患者は軽度のアレルギーを発症し、通常、抗ヒスタミン薬で治療される。 また、アナフィラキシー・ショックを引き起こす可能性のある重度のアレルギーを発症する人もおり、治療しない場合は 20 ～ 30 分以内に死に至る可能性があります。 気管支平滑筋の収縮を伴うこの血圧低下（ショック）は、アレルゲンを食べたり（貝類やピーナッツなど）、注射したり（ハチに刺されたり、ペニシリンを投与されたり）、吸入したり（喘息）すると、全身の肥満細胞の脱顆粒により起こります。 エピネフリンは血圧を上げ、気管支平滑筋を弛緩させるので、アナフィラキシーの影響を打ち消すために日常的に使用されており、命を救うことができます。 重度のアレルギーが判明している患者は、特に病院へのアクセスが容易でない場所では、自動エピネフリン注射器を常に携帯することが推奨される。

アレルギー専門医は、I型過敏症のアレルゲンを特定するために皮膚テストを行う。 皮膚テストでは、アレルゲン抽出物を表皮に注射し、ヒスタミンと顆粒メディエーターの放出による赤いゾーンに囲まれた部位の柔らかく淡い腫れ（weal and flare responseと呼ばれる）が、通常30分以内に陽性となる。 中心部の軟部は血管から漏出する液体に起因し、発赤はその部位の局所血管の拡張に伴う血流量の増加により生じるものである。

II型およびIII型過敏症

II型過敏症は、IgGを介した補体蛋白による細胞溶解で、不一致輸血時や赤芽球癆などの血液適合性疾患（移植の項参照）などで起こります。 III型過敏症は、全身性エリテマトーデスなどの疾患で起こり、主に核のDNAなどの可溶性抗原と抗体が血液中に蓄積され、血管内膜に沿って抗原と抗体が沈殿してくる。 これらの免疫複合体は、しばしば腎臓や関節などの臓器に留まり、補体タンパク質を活性化して炎症を引き起こします

遅延型（IV型）過敏症

遅延型過敏症、またはIV型過敏症は、基本的に通常の細胞性免疫応答です。 遅延型過敏症では、最初に抗原にさらされることを感作といい、再度さらされると、マクロファージや他の食細胞をその部位に動員するサイトカインを分泌して、二次的な細胞反応が起こるようになっている。 この感作されたTh1クラスのT細胞は、細胞傷害性T細胞も活性化する。 この反応が起こるまでの時間が、24～72時間の発症遅延を占める。

遅延型過敏症の古典的な検査は、結核のツベルクリン反応で、結核菌の細菌タンパクを皮膚に注射して行うものである。 これは細胞浸潤，すなわち活性化されたマクロファージの集積の結果である。 ツベルクリン反応陽性は、患者が細菌にさらされ、それに対する細胞性免疫反応を示すことを意味する。

遅延型過敏症のもう一つのタイプは接触過敏症で、金属ニッケルのような物質は、皮膚と接触すると赤く腫れた部分を引き起こす。 この人は、以前にその金属に感作されたことがあるはずです。 接触性過敏症のより深刻なケースはウルシですが、この反応の最も厳しい症状の多くは、その油の毒性に関連しており、T細胞媒介性ではありません。

自己免疫反応

免疫システムが過剰反応する最悪のケースは、自己免疫疾患です。 どういうわけか、耐性が壊れて、これらの病気にかかった人の免疫系が自分自身の体を攻撃し始め、大きなダメージを与えるのです。 これらの病気の引き金は不明であることが多く、治療は通常、ステロイドなどの免疫抑制剤や抗炎症剤を用いて症状を和らげることが基本となっています。 これらの病気は、関節リウマチのように限局して不自由な生活を送る場合もあれば、全身性エリテマトーデスのように全身に拡散し、個人によって異なる複数の症状を示す場合もあります

環境の引き金は、自己免疫反応に大きな役割を果たすようである。 寛容の破壊に関する一つの説明は、ある種の細菌感染後、細菌の成分に対する免疫反応が自己抗原と交差反応することである。 このメカニズムは、連鎖球菌の感染によって起こるリウマチ熱に見られるもので、連鎖球菌は咽頭炎を引き起こす。 この病原体のMタンパク質に対する抗体は、心臓の主要な収縮タンパク質であり、心臓の正常な機能に不可欠な心臓ミオシンの抗原成分と交差反応を起こすのである。 この抗体はこれらの分子と結合して補体タンパク質を活性化し、心臓、特に心臓弁に損傷を与える。 一方、一般的な感染症を複数抱えていることが、実は自己免疫反応を妨げているという説もある。 感染症が多い国では自己免疫疾患が少ないという事実がこの考えを裏付けており、この章の前半で述べた衛生仮説のもう一つの例です。

自己免疫疾患には遺伝的要因も存在します。 いくつかの病気は、個人が発現しているMHC遺伝子と関連している。 この関連性の理由は、もし自分のMHC分子がある自己抗原を提示できなければ、その特定の自己免疫疾患は起こりえないからであろう。 自己免疫疾患は全体で80種類以上あり、高齢者の健康上の大きな問題になっている。 以下の表は、最も一般的な自己免疫疾患、標的となる抗原、損傷を引き起こす適応免疫反応のセグメントをいくつか挙げている。

バセドウ病（抗体阻害剤）

表2. 自己免疫疾患
疾患	自己抗原	症状
セリアック病	組織 トランスグルタミナーゼ	小腸障害
I型糖尿病	膵臓のβ細胞	インスリン分泌が低下している。
バセドウ病	甲状腺刺激ホルモン受容体（抗体が受容体をブロック）	甲状腺機能亢進症
橋本病	甲状腺炎（甲状腺刺激ホルモン阻害剤）	甲状腺機能低下		甲状腺刺激ホルモン（抗体阻害剤）
甲状腺機能低下症
紅斑性狼瘡核DNAおよびタンパク質	多くの身体システムの損傷
重症筋無力症	アセチルコリン	神経筋接合部の受容体
関節リウマチ	関節包抗原	関節の慢性炎症

Chapter Review

免疫反応には低レベルのものもあれば、中レベルのものもある。反応性、または過剰反応性です。 免疫の抑制は、遺伝的な欠陥やウイルスに感染することによって起こります。 過剰反応する免疫反応には、過敏症が含まれる。 B細胞およびT細胞を介した免疫反応は、病原体を制御するように設計されていますが、症状や医学的合併症につながるものです。 過剰反応型免疫反応の最悪のケースは自己免疫疾患で、免疫寛容の破綻により、個人の免疫システムが自分自身の身体を攻撃してしまうものである。 これらの病気は高齢者に多いため、今後、世界の高齢者人口が増加するにつれて、その治療が課題となるでしょう。

セルフチェック

前のセクションで取り上げたトピックをどの程度理解しているか、以下の質問に答えてください。