薬剤性甲状腺機能低下症

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概要

甲状腺は2つの関連したホルモン、サイロキシン（T4）とトリヨードサイロニン（T3）を作り、熱発生と代謝の恒常性において重要な役割を担っています。 T3とT4は通常、下垂体からの甲状腺刺激ホルモン（TSH）と視床下部からのチロトロピン放出ホルモンを介した視床下部下垂体の複合シグナルに反応して合成・放出される。 甲状腺ホルモン濃度（主にT3）からTSH産生への負のフィードバックがあり、総T4、総T3、遊離T4、遊離T3濃度がTSH濃度に反対方向に動く。

Hypothyroidism is a condition that the thyroid gland has functionally inadequate. 甲状腺機能低下症の原因としては、橋本甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎、産後甲状腺炎などの自己免疫疾患、低開発地域で最も多いヨウ素欠乏症、先天性欠損症などがあります。 甲状腺機能低下症を引き起こす可能性のある薬や治療法、甲状腺が下垂体や視床下部から刺激されない中枢性甲状腺機能低下症、甲状腺、下垂体、視床下部を損傷する浸潤性過程などです。 これらの甲状腺機能低下症のさまざまな原因は、しばしば相互に関連しています。 通常、甲状腺機能低下症の正確な原因は確定できません。

薬剤性甲状腺機能低下症は、ある種の薬剤により甲状腺の働きが低下するものです。 甲状腺機能低下症を引き起こす可能性のある薬は、通常甲状腺機能亢進症の治療に使われる薬や甲状腺機能に関連する薬、そして甲状腺に関連しない薬のグループであることがあります。 甲状腺機能亢進症の治療に使われる、あるいは甲状腺機能に関係する薬で、薬剤性甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があるのは、プロピルチオウラシル、放射性ヨウ素、ヨウ化カリウム、メチマゾールです。 ヨウ化物は一般に、甲状腺機能を変化させます。 総T3および総T4は、3および4のヨウ素化チロシンである。 滅菌に使われるヨウ化物含有溶液や、染料や造影剤に使われるヨウ化物でも甲状腺機能低下症になることがあります。 ヨウ化物は甲状腺機能亢進症の原因にもなる。

甲状腺機能障害の治療に使われない薬物で、薬物誘発性甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があるのは、アミオダロン、ニトロプルシド、スルホニルウレア、サリドマイド、インターロイキン、リチウム、過塩素酸、インターフェロン-α治療などの一群である。

薬剤性甲状腺機能低下症は、他の甲状腺機能低下症で見られるのと同じ徴候や症状(すなわち。

自分の臨床的診断を確認するために、どのような検査を依頼すべきでしょうか？

TSHと遊離T4は甲状腺機能低下症の診断における通常の臨床検査診断ツールである。 薬剤性甲状腺機能低下症による甲状腺機能低下症では、体に十分な甲状腺ホルモンを供給しようと、フリーT4は減少し、TSHは増加することになる。 T3は甲状腺機能低下症の診断において、それほど信頼できるものではありません。

甲状腺の状態が安定している患者では、TSHとフリーT4の関係が対数/線形であるため、TSHは甲状腺機能低下症の診断においてより感度の高い検査となる。 遊離T4の個人内変動はかなり小さいので、遊離T4のわずかな欠乏も個人の設定点に対して下垂体前葉が感知し、TSHの増幅、逆応答を引き起こす。

甲状腺状態が不安定な患者では、遊離T4がより信頼できる指標となる。

検査結果に影響を与えるような因子があるか？ 特に、あなたの患者は検査結果に影響を与えそうな薬-OTC薬やハーブ-を服用していますか？

干渉により、薬剤性甲状腺機能低下症の診断が不明瞭になったり、甲状腺補充療法の有効性のモニタリングが複雑になったりすることがあります。

今日のほとんどの甲状腺検査は、標識と非標識リガンドが限られた数の抗体部位を取り合うイムノアッセイ、または抗体ではなく固体表面に結合させるイムノメトリックアッセイのいずれかによって行われている。 自己抗体や異種抗体の交差反応性は、競合結合に基づく検査の診断精度に影響を与える可能性がある。 親血性抗体という用語は、自己免疫疾患で見られる自己抗体として知られる複数の活性部位を持つ比較的弱い抗体、感染症やモノクローナルマウス抗体（HAMA）を含む治療薬への曝露によって誘導される広範な反応性抗体、または動物抗原を含む治療薬への曝露後、または動物抗原への曝露による偶然の免疫によって、明確に定義された特異的抗原に対して生成されるヒト抗動物免疫グロブリンのいずれに対してもゆるやかに適用されることが多い。

後者のヒト抗動物抗体（HAAA）は、強い反応性を持つ。 HAMAとHAAAは、単純な競合免疫測定法よりも免疫測定法に影響を与える。 HAMAやHAAAは、捕捉抗体とシグナル抗体の橋渡しをすることがある。 自己抗体や異種抗体による干渉は、異なるメーカーの異なる抗体を使用することで検出できる場合があります。 総T4、総T3、またはTSHのような希釈が許容される検査で、遊離T4や遊離T3ではないものは、反応の直線性をチェックして、異種抗体干渉を特定するのに役立てることができる。 遊離のホルモンのみが生物学的に活性である。 結合タンパク質の変動は、全ホルモンの濃度の変動を引き起こす。 一般に、血清TSHはT3やT4より結合の問題による影響が少なく、T4はT3より強く結合している。 T3とT4は甲状腺結合グロブリン（TBG）、トランスサイレチン（正式にはチロキシン結合プレアルブミン）、血清アルブミンに結合して体内を循環している。 生理的な変化として、総ホルモン結合量が増加すると、利用可能なフリーホルモンが減少する。 理論的には、遊離T3および遊離T4は結合による分析上の影響を受けません。 現実には、すべての遊離法は程度の差こそあれ結合に依存している。

フェニトイン、カルバマゼピン、アスピリン、フロシミドなどは、蛋白結合部位において甲状腺ホルモンと競合し、したがって、遊離ホルモンを急性に増加させ、総ホルモンを減少させる。 最終的には、総量を犠牲にして遊離量が正常化する正常な平衡が再確立される。

ヘパリンはリポ蛋白リパーゼを刺激して遊離脂肪酸を放出し、総T4蛋白結合を阻害して遊離T4を上昇させる。

遊離脂肪酸はいくつかの方法で影響を与えることが知られている。

エストロゲンは総甲状腺ホルモンを増やすTBGを増加させる。

どの検査結果が絶対に確認できるのか？

薬剤性甲状腺機能低下症は他の甲状腺機能低下症と意味合い以外で区別できないため、確認できる検査がないのである。 もし、薬物性甲状腺機能低下症を引き起こすことが知られている薬物が存在する場合、および/または、暗示された薬物の除去で甲状腺機能低下症が改善される場合、その甲状腺機能低下症は薬物性であると推定される。

その他、一般的に甲状腺機能低下症の最良の確認は、甲状腺機能低下症の症状を持つ患者におけるサイロキシン補助食品の試験投与に対する反応の評価であるとされています。

自分の臨床的診断を確認するには、どんなテストを依頼すべきでしょうか？ さらに、どのようなフォローアップ検査が有用でしょうか？

サイロペルオキシダーゼ抗体(TPOAbs)が陽性の患者は、甲状腺関連以外のいくつかの薬剤で薬剤性甲状腺機能低下症を発症するリスクが高くなります。 TPOAbsが陽性の患者は、橋本甲状腺炎の既往がある場合やアミオダロン服用時に特に危険である。 アミオダロンはヨウ素を含む抗不整脈薬である

The National Academy of Clinical Biochemistryはアミオダロンを服用している患者に対する特定のガイドラインを持っている。 これらのガイドラインは以下を推奨している：

  • TSHが異常な場合、アミオダロン治療開始前にベースラインTSH、TPOAb、フリーT4、フリーT3の完全な身体検査を実施すべきである

  • アミオダロン開始後は6カ月ごとにTSHで甲状腺状態を監視すべきである

    。

  • TPOAbはアミオダロン治療中にいつでも薬剤性甲状腺機能低下症を発症する危険因子である

アミオダロンによる甲状腺機能亢進症（AIH）も起こりうる

甲状腺機能低下症の症状にはもろい爪、髪の毛の粗密と薄毛、目の膨張、衰弱、便秘が含まれることもあります。 病気の後半に現れる症状としては、嗄声、月経障害、手や顔、足のむくみ、皮膚の肥厚、眉毛の薄さ、コレステロール値の上昇、筋肉や関節の痛みとこわばり、言葉が遅くなる、聴力が低下する、などがあります。 特に、患者は検査結果に影響を与える可能性のある薬（OTC薬やハーブ）を服用していますか？

高遊離T4と高TSHの組み合わせは、治療不適合の兆候である可能性があります。 診療の直前にレボチロキシン（L-T4）を急性に摂取すると、遊離T4は上昇するが、「遅延効果」のためにTSHを正常化することができない。 フリーT4は短期的な指標であるのに対し、TSHは長期的な指標である。 TSHは長期的な指標であるため、L-T4の摂取時間に影響されない。

L-T4 を摂取してから最大で9時間、フリーT4が基準値よりも著しく上昇するため、フリーT4を検査する場合、サンプリングの後までL-T4の1日投与量は控えられるべきである。 理想的には、L-T4は食前に、毎日同じ時間に、他の薬とは少なくとも4時間あけて摂取すべきである。 多くの薬、そしてビタミンやミネラルでさえも、L-T4 の吸収に影響を与える可能性があります。 L-T4は鉄分サプリメントと一緒に服用してはいけません。 患者はL-T4のブランドからブランドへ切り替えるべきではなく、処方箋はジェネリックで書かれるべきではない。そうすることで、ブランドからブランドへの切り替えが可能になるからである。 L-T4の濃度は同じかもしれないが、生物学的利用能の点で、製薬会社によってわずかな違いがある

医薬品の保管に関する勧告には、細心の注意を払うべきである。 薬は、湿気、光、温度の上昇を避けて保管する必要があります。 薬を注文するときは、夏を避けて発送するのがよい。

TSHまたはフリーT4レベルは、甲状腺機能が不安定な移行期には診断上誤解を招く可能性がある。 多くの場合、これらの移行期は甲状腺機能亢進症または低下症の治療やL-T4投与量の変更の初期に起こる。 下垂体TSH分泌が新しい甲状腺ホルモンの状態に再平衡化するのに6〜12週間かかる。

TSHまたはフリーT4レベルは、通常の負のフィードバックが見られず、TSHが正常範囲内にとどまっているような視床下部または下垂体の機能異常の場合、診断上誤解を招くことがある。

フリーT4とTSHは、非甲状腺疾患の入院患者では特異性が低くなっている。 ほとんどの入院患者は、血清総T3および遊離T3が低い。 これらの異常は急性および慢性の非甲状腺疾患の両方で見られ、視床下部放出ホルモンの中枢抑制の誤作動と考えられる。

非甲状腺疾患の入院患者の検査に関する全米臨床生化学学会ガイドラインでは次のように勧告している：

  • 急性や慢性非甲状腺疾患は甲状腺機能検査に複雑な影響を与える。

  • 医師は、重病患者や複数の薬物治療を受けている患者では、甲状腺検査の中には本質的に解釈できないものがあることに注意すべきである。

  • ドーパミンやグルココルチコイド療法がない場合のTSHは、より信頼できる検査となる。

  • 入院患者におけるTSH検査は、0.02mIU/L未満の機能的感度を持つべきである。さもなければ、重篤な低TSHの病気の甲状腺機能亢進患者を、非甲状腺疾患による軽い一過性のTSH抑制の患者と区別することができない。

  • 深刻な体内疾患があるのにフリーT4異常は信頼性に欠ける。 入院患者では、異常な遊離T4検査は総T4に反映されるべきである。 フリーT4と総T4の両方が同じ方向に異常である場合、甲状腺の病気が存在する可能性がある。 フリーT4と総T4の異常が不一致の場合は、病気、薬物、または検査の結果である可能性が高い。

  • 総T4異常は、患者の病気の重症度と合わせて考慮されるべきである。 入院患者の非甲状腺疾患における総T4値の低さは、敗血症で最もよく見られるため、集中治療を受けていない患者におけるT4の低さは、甲状腺機能低下症を疑うことになる。 総T4の低値がTSHの上昇を伴わず、患者が重篤でない場合は、下垂体または視床下部の機能不全による二次的な甲状腺機能低下症を考えるべきである。

  • 芳香環上のヨウ素原子の位置が逆になっているT4からヨウ素基を失って形成される逆T3は、腎機能障害と結合タンパク質濃度の低下により、逆説的に正常または低い値を示すことがあるので、病院環境ではほとんど役に立たないと考えられる。 これは、総T3および総T4が妊娠16週で非妊娠時の約1.5倍となるように結合をシフトする。

    TSH も妊娠中に変化する。 ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）の甲状腺刺激活性のため、TSHは妊娠第1期で減少する。 TSHの減少は、TBGの増加による遊離T4の緩やかな増加に関連している。 妊娠の約2％において、遊離T4の増加は、妊娠性一過性甲状腺中毒症として知られる状態を引き起こす。 この状態は、悪阻と関連している可能性がある。

    第2期および第3期では、遊離ホルモン値は基準範囲より20～40％低下する。

    L-T4補充を受けている妊娠中の患者は、TSHおよび遊離T4を正常に保つために用量を増やす必要があるかもしれない。 T4は半減期が7日と非常に長い。

    妊娠中期から思春期の完了まで、TSH/遊離T4比の連続的な減少があることに注意する必要がある。 成人期には、高齢者ではTSHが増加する。

    値の変化が臨床的に重要であるためには、その差は分析的および生物学的な差異を考慮する必要がある。 治療に対する患者の反応をモニタリングする際に、臨床的意義を反映する甲状腺検査値の差の大きさは、

    • T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL）

    • free T4 6 pmol/L (0.5 ng/dL)

    • T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

    • free T3 1.5 ( pmol/L (0.1 ng/dL)

    • TSH 0.75 mIU/L

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