癌におけるヒト上皮細胞成長因子受容体2（HER2）。

Abstract

ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）は，チロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因子受容体ファミリーの一員である． 受容体の二量体化により、受容体の細胞質ドメイン内のチロシン残基が自己リン酸化され、細胞増殖や腫瘍形成につながる様々なシグナル伝達経路が開始される。 HER2の増幅あるいは過剰発現は、乳癌の約15-30％、胃癌/胃食道癌の10-30％に認められ、予後予測バイオマーカーとして機能しています。 また、HER2の過剰発現は、卵巣、子宮内膜、膀胱、肺、大腸、頭頸部などの他のがんでも認められます。 HER2指向性治療の導入により、HER2陽性乳がんや胃・食道がん患者の予後は劇的に変化したが、他のHER2過剰発現がんでは期待はずれの結果が証明されている。 本総説では、さまざまながんにおけるHER2の役割と、HER2を標的とした治療法について解説する

1. はじめに

ヒト上皮成長因子受容体（HER）ファミリーの受容体は、いくつかのヒトがんの病因において中心的な役割を担っている。 複数のシグナル伝達経路を介して細胞の成長、生存、分化を制御し、細胞の増殖と分化に関与している。 このファミリーは4つの主要メンバーから構成されている。 HER-1、HER-2、HER-3、HER-4は、それぞれErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4とも呼ばれている。 4つのHER受容体はすべて、システインに富む細胞外リガンド結合部位、膜貫通親油性セグメント、チロシンキナーゼ触媒活性を持つ細胞内ドメインから構成されている。 上皮成長因子受容体（EGFR、ErbB1、HER1）-最初の受容体チロシンキナーゼは、1978年に米国ヴァンダービルト大学のCarpenterらによって発見された。 ErbBは、鳥類の赤芽球癆ウイルスの原因遺伝子であるErb-bに由来しています。 neu癌遺伝子（HER2、ErbB2、p185としても知られている）は、マサチューセッツ工科大学、ロックフェラー大学、ハーバード大学の科学者のグループによって発見された。 HER2受容体は、1255アミノ酸、185kDの膜貫通型糖タンパク質で、ヒト第17染色体（17q12）の長腕に位置している。 HER2は多くの組織で発現しており、その主な役割は、過剰で制御不能な細胞増殖と腫瘍形成を促進することです。 機能

HER受容体は細胞表面に単量体として存在します。 リガンドが細胞外ドメインに結合すると、HERタンパク質は二量体化し、細胞内ドメインがトランスリン酸化される。 HER2は直接的な活性化リガンドを持たず、構成的に活性化状態にあるか、HER1やHER3などの他のファミリーメンバーとのヘテロ二量化により活性化されることが知られている。 ホモあるいはヘテロ二量化により、受容体の細胞質ドメイン内のチロシン残基が自己リン酸化され、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、ホスファチジルイノシトール4，5-ビスリン酸3キナーゼ（PI3K）、プロテインキナーゼC（PKC）を中心とした種々のシグナル伝達経路が開始し、細胞の増殖、生存、分化、血管新生、浸潤がもたらされる。 ヘテロダイマーはホモダイマーよりも強力なシグナルを発生し、特にHER2を含むものはリガンド結合力とシグナル伝達力が高く、HER2はオープンコンフォメーションで存在し、ファミリーメンバーの中で最適な二量化パートナーであるためである。 HER2-HER3ヘテロダイマーは、下流経路、特に細胞増殖と生存のマスターレギュレーターであるPI3K/Aktを最も強力に刺激する。 さらに、HER2 の二量体化は、細胞周期阻害タンパク質の誤局在化と迅速な分解を促進し、細胞周期の進行につながる 。 HER2はまた、インスリン様成長因子受容体1などの他の膜受容体と複合体化することによっても活性化することができる。

3. がんにおけるHER2の過剰発現

HER2に関する研究のほとんどは、in vitroおよびin vivoで乳腺発がんを誘導することが判明した後に、乳がんを対象に行われました。 HER2遺伝子の増幅や過剰発現は、乳がんの約15～30％に見られる。 HER2の生物学的な理解が進むにつれ、現在では、HER2の過剰発現は、胃癌、卵巣癌、子宮漿液性内膜癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、子宮頚癌、頭頚癌、食道癌などの他の形態の癌でも起こることが認識されている . また、様々な癌の発生に関わるだけでなく、治療標的としての評価も非常に高い。 このレビューの目的は、様々ながんにおけるHER2の役割を更新することである

3.1. 乳癌におけるHER2

HER2は浸潤性乳癌の15-30%で過剰発現しており、これは予後と予測の両方の意味を持っている。 乳癌はHER2遺伝子を25-50コピーまで持ち、HER2タンパク質が40-100倍まで増加し、腫瘍細胞表面に200万の受容体が発現していることがある。 エストロゲンは、核の外にあるエストロゲン受容体（ER）の非ゲノム的活性を介して働き、HER2シグナルを活性化することが示されている。 p95は構成的に活性であり、HER2の細胞外ドメインとの結合を必要とするトラスツズマブに対して耐性を示す。 同じ理由で、p95は細胞外ドメインを標的とする抗体では検出されない。

HER2遺伝子の増幅は、乳癌における無病生存期間と全生存期間の短縮と関連している。 Slamonらは189人のヒト乳癌におけるHER2増幅の予後的意義を確立した。 HER2遺伝子の増幅は，全生存期間（）および再発までの期間（）の両方の有意な予測因子であることが判明した。 Pressらの研究では、704のリンパ節転移陰性乳癌でHER2の発現が調査され、高発現の乳癌を持つ女性は、正常発現の乳癌を持つ女性の9.5倍の再発リスクを持つことが明らかにされた()。 様々なサブグループの分析により、再発リスクの上昇はリンパ節転移陰性乳癌患者のいくつかのサブグループにまたがることが示された。 Seshadriらは、ステージI-IIIの乳癌患者1056人を対象にした研究で、HER2増幅が3倍以上であれば、無病生存期間が有意に短くなることを明らかにした()。 また、HER2増幅は、病理学的病期、腫瘍のある腋窩リンパ節の数、組織型、エストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PgR）の非存在とも有意な相関があった。 HER2増幅は、ヒト乳癌の発生における初期のイベントであることを示唆する証拠がある。 HER2増幅は、浸潤性疾患を認めないin situ乳管癌の約半数に認められ、HER2状態は浸潤性疾患、結節転移、遠隔転移への進行の間、維持される。 HER2増幅乳癌は、特定の細胞毒性化学療法剤に対する感受性が高く、特定のホルモン剤に抵抗性があり、脳への転移傾向が高い。 胃がんにおけるHER2

胃がん患者におけるHER2の過剰発現は10～30％と報告されており、予後不良やより侵攻性の高い疾患と相関している。 免疫組織化学（IHC）を用いた胃癌におけるHER2タンパク質の過剰発現は、1986年に初めて報告されました。 Yanoらによる研究では、IHCによるHER2の過剰発現は200の切除腫瘍の23％に、FISHによる遺伝子増幅は27％にみられた。 GravalosとJimenoによる166名の胃癌患者の研究では、HER2の過剰発現は胃食道接合部（GEJ）腫瘍と腸型組織構造を持つ腫瘍に最もよく見られた。 他の研究でも、GEJ腫瘍と腸のサブタイプでHER2陽性率が高いことが確認された。 HER2の過剰発現は、胃癌の予後不良と直接的に相関している。 260例の胃癌の研究では、HER2過剰発現は独立した予後不良因子であり、HER2染色強度は腫瘍サイズ、漿膜浸潤およびリンパ節転移と相関していた . 他の研究でも、胃がんにおけるHER2過剰発現のネガティブな影響が確認された.

3.3. 食道癌におけるHER2の過剰発現

食道癌の0-83%でHER2の過剰発現が報告されており、扁平上皮癌（0-56%）に比べ腺癌（10-83%）で高い陽性率の傾向がある 。 Yoonらは、外科的に切除された食道腺癌（EAC）患者713人を対象にした研究で、17％の患者にHER2陽性を認め、腫瘍の低悪性度、低浸潤性、悪性リンパ節の減少、隣接するBarrett食道（BE）の存在と有意な関連性を示した。 バレット食道（BE）を有するEACでは、HER2陽性は病理学的特徴とは無関係にDSSおよび全生存期間の改善と有意に関連していたが（）、BEのないEACでは予後不良ではなかった。 しかし、同じ著者らによる別の研究では、HER2増幅EACsのHER2不均一性は、がん特異的生存率悪化の独立した予測因子であることがわかった . EAC以外では、食道扁平上皮癌においてもHER2過剰発現は生存率の負の予測因子であることが判明した.

3.4. 卵巣がんにおけるHER2

卵巣がん患者の20～30%でHER2の過剰発現が認められる。 HER2の過剰発現と進行上皮性卵巣癌における生存率の低下との関連は、Berchuckらによって初めて確立された。 73人の卵巣癌患者のコホートにおいて、HER2過剰発現の患者は正常発現の患者に比べ、有意に生存期間が短かった。 さらに、HER2が高発現している患者は、術前の血清CA125値が正常であった場合、一次治療に対する完全奏効率や二次開腹手術が陰性である確率が有意に低かった。 Bartlettらは、76名の卵巣悪性腫瘍患者を対象とした研究において、EGF受容体mRNAを有する腫瘍の患者は、発現が陰性である腫瘍の患者に比べ、生存期間が有意に短いことを見いだした。 HER2の過剰発現は生存率の低下と関連しているが、強い発現頻度が低いため、HER2指向の治療法の有用性は限られている

3.5. 子宮内膜癌におけるHER2子宮内膜漿液癌では、HER2の過剰発現率は14％～80％、HER2増幅（蛍光in situ hybridizationによる）は21％～47％であると報告されている。 子宮内膜癌におけるHER2の過剰発現と増幅は、それぞれ1％から47％、0％から38％の範囲で報告されている。 HER2の過剰発現と増幅は、いずれも子宮内膜癌の予後不良と関連している。 Santinらは、HER2増幅のある子宮内膜漿液癌患者では、増幅のない患者と比較して全生存期間が劇的に短いことを報告した。 さらに、HER2コピー数が多い患者（比率>2.5）は、HER2増幅が少ない患者（比率2.0-2.5）よりも有意に悪いとした。

HER2 in Other Cancers. 肺がんでは、約20%でHER2の過剰発現が報告されている 。 過剰発現とは別に、HER2の突然変異も肺腺癌で報告されている。 この変異は、非喫煙者または軽喫煙者、東洋民族、女性性別を標的としていた。 浸潤性尿路上皮膀胱癌では、増幅および/または過剰発現は、過剰発現では23％から80％、増幅では0％から32％の範囲である。 しかし、肺がんや膀胱がんでHER2誘導療法を用いた臨床試験では、期待はずれの臨床効果が報告されている。 HER2の検査

HER2検査の方法はいくつか開発されているが、現在のHER2検査の約20％は不正確である可能性があるという。 そのため、米国臨床腫瘍学会（ASCO）と米国病理学会（CAP）は、HER2検査の精度を確保するためのガイドラインを推奨している。 現在、HER2検査で承認されているのは、免疫組織化学（IHC）と蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）の2つの方法です

乳がん。 HER2の状態は、浸潤性乳癌のすべての患者において、1つ以上の検査結果に基づいて決定されるべきである。 乳癌検体は、まずHER2蛋白発現の有効な免疫組織化学（IHC）アッセイによるHER2検査を受けるべきである。 HER2発現のスコアリング方法は、細胞膜の染色パターンに基づいており、以下の通りである：(i)3+：HER2発現陽性、浸潤腫瘍細胞の30％以上に均一で強い膜染色が認められる; (ii)2+： HER2蛋白発現が不明確、膜染色は不均一か弱いが細胞の少なくとも10％に周回分布している; (iii)0 または1+： HER2蛋白発現が陰性である。IHCがはっきりしない乳がん標本は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）の検証を受けるべきである。 HER2 FISH検査（HER2-CEP17比と遺伝子コピー数）の解釈は以下の通りである：(i)HER2 増幅陽性。 HER2 増幅陽性：FISH 比 2.2 以上、または HER2 遺伝子コピー数 6.0 以上；(ii)HER2 増幅陰性：FISH 比 2.2 以上、または HER2 遺伝子コピー数 6.0 以上。 FISH比1.8～2.2またはHER2遺伝子コピー数4.0～6.0、(iii)HER2遺伝子増幅陰性。 図2は、乳がん組織のIHCとFISHによるHER2解析の結果である。 胃癌では、HER2遺伝子型の不均一性により、IHCおよびFISH検査の結果に相違が生じることがある。 腫瘍の不均一性は、中程度または強いHER2染色を有するサンプルの約4.8％に見られ、乳癌で経験したもの（1.4％）よりも高い。 ASCO/CAPガイドラインでは、腫瘍内不均一性がHER2検査の不正確さの一因となる可能性があると述べている。 不完全な基底膜HER2 IHC染色は、乳癌よりも胃癌でより一般的である。 これは、胃の組織で生じる腺房形成の頻度が高いためである。 胃の組織では、内腔膜ではなく基底膜が染色され、その結果、異質性が生じる。 現在、胃がんに対するASCO/CAP承認のHER2検査ガイドラインは存在しない。 表1は、胃がん/食道がんに対するHER2スコアリングに関するコンセンサスパネルの推奨を示す。 National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドライン委員会は、IHCによるHER2-neuの3+未満の過剰発現は、FISHまたは他のin situ hybridization法により追加検査することを推奨している。 HER2のIHC過剰発現が3+またはFISH陽性の胃がんは陽性とみなされるため、トラスツズマブによる治療を行うことになります。 したがって、HER2 3+またはFISH +/HER2 IHC 1+、FISH +/HER2 IHC 2+、FISH +/HER2 IHC 3+の胃がん患者は、トラスツズマブで治療されるべきである。

5. HER2の標的化

HER2は乳がんや胃・食道がんでうまく標的化されている。 卵巣がんにおいても、HER2は治療標的として研究されています。 HER2をターゲットにする方法はいくつか考えられます

5.1. トラスツズマブ

トラスツズマブは、HER2受容体の細胞外セグメントのドメインIVに結合するモノクローナル抗体であり、HER2受容体の細胞外セグメントのドメインIVに結合する。 トラスツズマブの作用機序として、（1）HER2の遊離阻害、（2）PI3K-AKT経路の阻害、（3）細胞シグナルの減衰、（4）抗体依存性細胞傷害、（5）腫瘍血管新生阻害などが提案されている。

トラスツズマブは、リンパ節陽性、HER2過剰発現乳がんの女性患者の術後補助療法として、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセルを含む治療レジメンの一部として承認されました。 この承認は、トラスツズマブと化学療法を併用した場合、化学療法を単独で受けた場合と比較して、無病生存期間が有意に延長されるというエビデンスに基づいています。 表2は、1万人以上の女性が参加し、1年間のトラスツズマブ治療が有意な臨床的利益をもたらすことを証明した5つの重要な臨床試験を示しています。 これらの試験では、トラスツズマブを投与することにより、化学療法レジメンやトラスツズマブ投与の順序にかかわらず、無病生存期間が約50％、全生存期間が約33％改善することが示された。 転移性HER2乳がんにおいても、トラスツズマブは第一選択薬として推奨されています。 第III相試験において、トラスツズマブと化学療法の併用は、化学療法単独と比較して、病勢進行までの期間、客観的奏効率、1年生存率の有意な改善と関連していた 。

トラスツズマブは、HER2過剰発現の転移性胃がんまたは胃食道（GE）接合部腺がんで、転移性疾患に対する前治療を受けていない患者の治療として、シスプラチンおよびフルオロピリミジンとの併用で承認されました。 主要な臨床試験であるTOGA試験（Trastuzumab for gastric cancer）では、生存期間中央値が、Trastuzumabと化学療法を受けた患者で13.1カ月、化学療法のみを受けた患者で11.7カ月であることが実証されています。 トラスツズマブは、HER2 IHC 3+の患者において、IHC 2+の患者と比較して生存期間の延長に最も有効であることが明らかになった。

トラスツズマブは、乳癌では4mg/kg、その後2mg/kgを毎週、胃/胃食道癌では8mg/kg、6mg/kg q3が推奨用量となる。 治療期間は、乳がんでは術後補助療法で1年、転移性乳がん、胃がん、胃食道がんでは病勢進行までとされています。 トラスツズマブの主な副作用は、発熱、嘔吐、輸液反応、下痢、頭痛、疲労、発疹、好中球減少、貧血などです。 最も重篤な有害事象は、心筋症、肺毒性、インフュージョンリアクション、発熱性好中球減少症です。 トラスツズマブによる治療前および治療中は、すべての患者さんで左室駆出率（LVEF）を評価する必要があります。

5.2. ラパチニブ

ラパチニブは、HER2経路と上皮成長因子受容体（EGFR）経路を遮断する経口活性型デュアルチロシンキナーゼ阻害剤であります。 Lapatinibは、アントラサイクリン、タキサン、トラスツズマブなどの前治療を受けたHER2過剰発現の進行・転移性乳がん患者さんに対するカペシタビンとの併用療法として承認されています。 これは、ラパチニブとカペシタビンを併用した場合に、病勢進行までの時間が遅延することを証明した試験に基づいています。 病勢進行のリスクは51％減少し、この併用療法は有害な副作用の増加とは関係ありませんでした。 ラパチニブは、カペシタビン（2000mg/m²/day PO分割q12hr）と併用し、21日サイクルで1～14日目に1250mg PO qDayを継続投与することが推奨されます。

また、ホルモン受容体とHER2受容体陽性の転移性乳がんで閉経後の女性に対する治療としてレテロゾルとの併用が承認されています。 レトロゾールへのラパチニブの追加は忍容性が高く、レトロゾール単独の場合よりも無増悪生存期間、全奏功率、臨床的有用率が有意に高くなる 。 ラパチニブの最も一般的な副作用は、下痢、貧血、手足症候群、肝機能障害、吐き気、発疹、好中球減少症です

5.3. ペルツズマブ

ペルツズマブはヒト化モノクローナル抗体であり、二量体化を阻害することによりHER2受容体の活性化を阻害する。 トラスツズマブとは異なるリガンド結合部位で作用を発揮する。 本剤は、ホルモン療法または化学療法による前治療歴のないHER2陽性の転移性乳がん患者において、トラスツズマブおよびドセタキセルとの併用で承認されています。 ペルツズマブの承認は、Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab (CLEOPATRA) 試験の結果に基づいています。 この試験では、HER2陽性の転移性乳がんにおいて、初回治療のトラスツズマブ＋ドセタキセル（＋プラセボ）とトラスツズマブ＋ドセタキセル＋ペルツズマブが比較されました。 本試験の結果、トラスツズマブおよびドセタキセルに加え、ペルツズマブを投与された患者さんでは、無増悪生存期間が平均6.1カ月延長され、心毒性はほとんど増加しないことが確認されました … また、ペルツズマブは、HER2陽性の局所進行性、炎症性、または早期乳がん患者に対するトラスツズマブおよびドセタキセルとの併用によるネオアジュバント治療として承認されています。 これは、手術時にペルツズマブ、トラスツズマブ、ドセタキセルを投与した患者の39.3％が病理学的完全奏効（pCR）を達成したのに対し、トラスツズマブとドセタキセルを投与した患者の21.5％が達成したという無作為化試験に基づいています。 副作用は、脱毛症、下痢、悪心、好中球減少、心筋症などです。 アド トラストズマブ エムタンシン

アド トラストズマブ エムタンシンは、モノクローナル抗体トラスツズマブを細胞障害性薬剤メルタンシン（DM1）と結合させた抗体薬物複合体である。 HER2陽性の転移性乳がん患者さんの多くは、最終的に耐性を獲得します。 Ado-trastuzumabは、トラスツズマブを利用して、HER2過剰発現細胞に対するDM1の細胞毒性活性を狙い、トラスツズマブ耐性を克服する新しいメカニズムを提供するものです。 Ado-trastuzumabは、HER2陽性の転移性乳がんの治療において、トラスツズマブとタキサンの単独投与または併用投与を受けている患者さんへの単剤投与として承認されています。 今回の承認は、アドトラスツズマブとラパチニブおよびカペシタビンを比較したEMILIA試験の結果に基づいています。 本試験では、ラパチニブ＋カペシタビンと比較して、無増悪生存期間および全生存期間が有意に延長され、毒性も低いことが示されました。 主な副作用は、疲労、悪心、筋骨格痛、血小板減少症、頭痛、トランスアミナーゼ、便秘、末梢神経障害などです。 重篤な副作用としては、肝不全、肝性脳症、結節性再生過形成、心機能障害、間質性肺疾患などがあります

5.5. Neratinib

Neratinibは、HER2とEGFRの経口不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤である。 局所進行乳がん（LABC）を対象とした第II相オープンラベル試験では、トラスツズマブ未投与の患者36名における16週間無増悪生存率は75％、前治療例では51％であった 。 本試験では、グレード 3/4 の毒性として下痢が最も多く認められました（21％）。 ネラチニブのフェーズIII評価は、トラスツズマブ前治療の早期乳がんにおけるアジュバント治療で進行中です。 アファチニブ

アファチニブは、EGFR/HER1、HER2、HER4を標的とする経口の非可逆的阻害剤である。 HER2陽性のMBCでポストトラスツズマブ（）により進行した症例に対するアファチニブの第II相試験の結果、評価可能な35人の患者のうち4人の部分奏効が認められた。 最も一般的な全グレードの治療関連副作用は、下痢（90.2%）および発疹（65.9%）であった。 LUX-Breast 1は、MBCの初回治療またはアジュバント療法としてトラスツズマブを含むレジメンが無効となった患者のHER2陽性MBCに対して、ビノレルビンとアファチニブまたはトラスツズマブを併用する進行中の第3相試験です。 結論

HER2は乳がんおよび胃/胃食道がんの予後および予測バイオマーカーとして機能している。 HER2に対する治療法は，HER2過剰発現乳癌や胃癌の治療に革命をもたらし，臨床転帰を改善させた。 HER2過剰発現は他のがんでも予後不良と相関することが分かっているが、HER2指向性治療薬は期待はずれの結果をもたらしている。 現在、様々な新規HER2阻害剤の単独あるいは併用療法が検討されており、近い将来、HER2阻害剤による治療がより多様な意味を持つようになると期待される。 他のがんにおけるHER2の予後的意義についてより確かなデータが得られるまでは、乳がんと胃・食道がんに限っては、HER2検査とHER2指向性治療が推奨されます

利益相反

著者は、この論文の発表に関して利益相反がないことを宣言します

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