- 抗体依存性細胞傷害（ADCC）は、抗がん剤の臨床効果の基盤となる重要なメカニズムです。
- Granule exocytosis is a major mechanism in Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity or ADCC
- Ligation of the Fc receptor (FcR) stimulation of activated human NK cells on stimulates of Fas ligand expression of NK cells facilitates Fas-bearing cancer cell killing.
- Ligation of the FcR on the Fas receptor (FcR) stimulation of the activated human NK cells on stimulates of NK and Fas ligand expression of Fas-based cancer cell killing.
過去数十年にわたり、抗体依存性細胞傷害（ADCC）は、抗がん剤治療抗体の臨床効果を支える重要なメカニズムの1つとして同定されています。 ADCCは、細胞を介した自然免疫反応の一つです。 このプロセスは、ナチュラルキラー（NK）、単球、マクロファージ、好酸球などの免疫系のエフェクター細胞が持つFcおよびiC3b受容体を介して伝達されます。
NK 細胞は、免疫グロブリン G1 (IgG1) および IgG3 に対して細胞毒性を発揮する大きなリンパ系細胞です
パーフォリン/グランザイム（顆粒滲出）経路は、この標的がん細胞の死滅プロセスに関わる主要機構です。 この経路は、ウイルスのクリアランスや腫瘍細胞の死滅など、宿主の防御機構にとって重要である。
顆粒エキソサイトーシスに加えて、活性化ヒトNK細胞のFc受容体（FcR）のライゲーション刺激は、NK細胞上のFasリガンド（FasLまたはCD95L、腫瘍壊死因子（TNF）ファミリーに属するII型膜貫通タンパク質）の発現を促す（これはFasリガンドの転写アップレギュレーションである）。 これが、Fasを持つ（CD95/APO-1）がん細胞の殺傷を促進する。
さらに、安静時NK細胞が活性化すると、そのFas受容体はオートクライン自殺シグナルを送る能力を持つようになる。 Fc 受容体によって刺激された NK 細胞上の Fas リガンドと Fas 受容体の相互作用によって、NK 細胞はアポトーシスを起こし、パラクリンおよびオートクリンによる細胞死を媒介する能力に決定的な影響を与える。 プロセス
- イムノグロブリンG（IgG）などの抗体は、特定の抗体によって認識された標的がん細胞に結合します。 この抗体のFc部分は、NK（またはPBMC）細胞のFc受容体によって認識される。
- NKは、パーフォリン（細胞障害性Tリンパ球またはCTLの顆粒に見られる細胞溶解タンパク質）とグランザイム（毒性のある細胞質顆粒）を放出することにより、IgG1またはIgG3オプソン化標的に対して細胞毒性を示す大型リンパ系細胞
- 脱顆粒すると、パーフォリンが標的がん細胞の細胞膜に挿入される。
- 標的がん細胞に入った後、このプロセスは積極的に溶解する（アポトーシスを誘発する）
例
すべての乳がんの約30％において、細胞はその表面に構成的に活性な受容体、ヒト上皮成長因子受容体2またはHER2を異常に高いレベルで表示する。 このような乳がんは、HER2陽性乳がんと呼ばれています。 HER2は、この場合、標的抗原として使用することができる。
Trastuzumab（Herceptin®; Genentech/Roche）は、ADCCを介した宿主腫瘍反応の活性化により、HER2陽性乳がんの増殖を抑制する
臨床効果
抗体医薬からフコシル化抗体成分を除去すると、FcgammaRIIIa結合に対するプラズマIgGによる阻害作用（エフェクター側の相互作用）と抗原結合に対するフコース化抗体の阻害作用（ターゲット側の相互作用）から回避されて、高いADCCの誘発につながることが研究により明らかにされています。
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. ヒト細胞傷害性リンパ球サブセットおよびT制御細胞におけるグランザイムAおよびBの発現の違い。 Blood. 2004年11月1日;104(9):2840-8。 Epub 2004 Jul 6. 記事へのリンク: http://www.bloodjournal.org/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Fc受容体が誘導する活性化NK細胞上のFasリガンドの発現は、細胞媒介性細胞傷害とそれに続くオートクラインNK細胞のアポトーシスを促進する。 J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. 記事へのリンク http://www.jimmunol.org/cont…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R et al. Trastuzumab mediates antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and phagocytosis to the same extent in both adjuvant and metastatic HER2/neu breast cancer patients.「トラスツズマブは、アジュバンドと転移性乳がん患者の両方で、同じ程度の抗体依存性細胞傷害性及び食作用を媒介する。 J Transl Med. 2013 Dec 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307.
記事へのリンクです。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Two mechanisms of the enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) efficacy of non-fucosylated therapeutic antibodies in human blood.ヒト血中抗体検出の二つのメカニズム. BMC Cancer. 2009年2月18日;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Link to Article: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
PubMed へのリンク: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…