心血管リスクと肥満｜糖尿病とメタボリックシンドローム

臨床研究では，5～10％程度の体重減少は，T2Dおよび心血管疾患のリスク低減につながる可能性があるとされている。抗肥満薬をライフスタイルへの介入の補助として使用することで、臨床的に意味のある（5％以上）体重減少を達成する可能性が高くなる。食事療法と運動療法を補助する薬理学的介入は、BMIが30以上または27kg/m2以上で、少なくとも1つの肥満関連の併存疾患を有する個人に適応される。

現在FDA、EMAおよびブラジルで承認されている、利用できる治療法と臨床試験の結果を以下に述べ、表1に要約した。

表1 抗肥満薬の臨床試験成績

Orlistat

Orlistat（tetrahydrolipstatin）は、抗肥満薬として認可されている膵・胃選択性リパーゼ阻害薬であり、臓器別では、膵・胃梗塞の治療薬である。本剤は、1回120 mgを1日3回、食事と一緒に経口投与し、バランスのとれた食事を提供する。用量依存的に脂肪の吸収を約30％抑制し、主な排泄経路は糞便中です。オルリスタットは、米国、欧州、ブラジルなどの国々で承認されています。

オルリスタットの肥満治療に関する臨床試験のデータには、スウェーデンの肥満患者3305人を対象とした4年間の二重盲検プラセボ対照無作為化試験（XENDOS試験）があり、オルリスタットは平均2.7kg体重を減少させています。また、成人肥満症患者80名を対象としたオルリスタット（120mg 1日3回）とプラセボの24週間前向き無作為化単盲検試験では、プラセボと比較して、体重（4.65kg vs. 2.5kg）, BMI（1.91kg/m2 vs. 0.64kg/m2）, 腰回り（4.84cm vs. 2.00cm）, コレステロールおよびLDLレベルの低下が示されたとのことで、オルリスタットによる肥満症の治療効果が期待されます。また、6021人の過体重または肥満の人を対象とした1年間の11のプラセボ対照試験のメタ分析では、オルリスタットは体重を2.9％減らし、体重減少の成功率が5％と10％の患者数は、プラセボに比べてオルリスタで21％と12％多くなっています。このメタ分析では、オルリスタットは、糖尿病患者の血圧、LDLコレステロール、空腹時グルコースも減少させた。オルリスタットの有効性は、思春期、メタボリックシンドロームの成人、糖尿病予備軍、2型糖尿病患者など、様々な肥満の人々で実証されています。緩い便、油性便/斑点、腹痛、便意はオルリスタット投与患者の15-30％、プラセボ投与患者の2-7％で観察された。オルリスタットは、Hb、総白血球数（TLC）、血清クレアチニン、SGPTおよびSGOTに悪影響を与えなかった。オルリスタットは、食事療法や生活習慣の改善に加えて使用する、忍容性の高い抗肥満薬であることが証明されました（表1）。

Liraglutide

Liraglutideは、BMIが27kg/m以上かつ体重関連の合併症を持つ患者の慢性体重管理用に承認された長時間作用型のヒトグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）アナログの受容体アゴニストです。リラグルチドは、プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンを直接刺激し、弧状核のニューロペプチド-Yおよびアグーチ関連ペプチドニューロンを阻害し、食欲を抑制することが示されている。また、これらの作用は、中脳辺縁系などの脳の他の領域にも作用し、食物による報酬信号の減少をもたらすと考えられています。 5448>

リラグルチドは、等張液として皮下投与され、注射後11時間で吸収のピークを迎え、絶対的バイオアベイラビリティは55%である。リラグルチドの体重減少は、1日1回3.0 mgまでの用量依存的であり、エネルギーバランスに関与する視床下部ニューロンの作用により、エネルギー消費の増加よりも食欲およびエネルギー摂取の減少によって媒介される。リラグルチド3.0mgは、米国、欧州、およびブラジルなどの国々で、成人の体重管理を目的として承認されています。

2型糖尿病を伴わない過体重または肥満の3731人を対象とした56週間の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験「SCALE Obesity and Pre diabetes study」では、リラグルチドを投与した患者は、平均8.4 ± 7.3 kgの体重を落としたのに対し、プラセボは 2.8 ± 6.5 kgだった（その差 – 5.6 kg）。本試験では、リラグルチド投与群の63.2％が体重を5％以上、33.1％が体重を10％以上減少させ、プラセボと比較すると統計的有意差が認められました（それぞれ27.1％と10.6％の減少）。また、血圧はリラグルチド群で低く、空腹時脂質、CRP、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1、アディポネクチンは、プラセボ群に比べリラグルチド群で大きな改善効果を示した。リラグルチド（3.0 mg）は安全性が高く、食事療法と運動療法の補助として、臨床的に意義のある方法で体重を減らし、代謝コントロールを改善することが証明されています

The SCALE Maintenance study , ランダム化、56週間、第3相臨床試験は、共存疾患を持つ過体重/肥満の人における低カロリーの食事で達成した体重減少の維持におけるリラグルチド 3.0 mg/日またはプラシーボの効果を評価したもの。対象患者422名のランイン期間中の平均体重減少率は6.0％でした。 56週目の体重変化では、リラグルチドで6.2％（合計12.2％の体重減少）、プラセボで0.2％の平均体重減少を示し、6.1％（4.6～7.5％）の統計的有意差が認められました。体重減少の維持（≧5％）は、ランイン期間（81.4％ vs プラセボ 48.9％）またはランダム化期間（50.5％ vs 21.8％）と比較して、リラグルチド投与群がプラセボ投与群よりも顕著であり、リラグルチド投与群では体重減少の維持が確認されました。また、無作為化後56週目には、BMI、ウエスト周囲径、血糖値パラメータ、高感度CRP、収縮期血圧について、liraglutide患者において有意に大きな減少が認められました。本試験では、リラグルチド3.0mgを、低カロリー食および運動量の増加の補助として、T2D発症までの期間の遅延、体重減少、3年間の安全性が評価されました。 2,210名の患者様を対象とした結果、リラグルチドはプラセボと比較してより大きな体重減少（-6.1％ vs -1.9％）を示し、推定治療効果（統計的有意差）は4.3％となりました。また、リラグルチド投与群の約25％、プラセボ投与群の約10％が体重を10％以上減少させた。 BMI（-2.4kg/m2 vs -0.7kg/m2）、ウエスト周囲径（-6.9cm vs -3.4cm）、血糖値（糖化ヘモグロビン、空腹時血糖、空腹時インシュリン）、収縮期血圧（- 3.1cm vs -3.5cm）の有意な減少は、リラグルチド患者でみられたものです。2 vs -0.5 mmHg）。

5つの無作為化二重盲検臨床試験のポストホック解析では、5908人の患者を対象にリラグルチド3.0mgの心血管安全性を比較対照群（プラセボまたはオルリスタット）と比較検討した。本解析の主要評価項目は、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の初発であり、心血管系イベントは、3試験については前向きに、他の2試験についてはレトロスペクティブに判定された。その結果、リラグルチド3.0mg投与群で8例（1.54件/1000人年）、比較対照群で10例（3.65件/1000人年）に心血管系イベントが発生しました。ハザード比は0.42（95％CI 0.17-1.08）であり、リラグルチドは比較対照群と比較して心血管イベントの発生率の上昇を認めなかった。本解析において、リラグルチドは、プラセボと比較して平均収縮期血圧および平均拡張期血圧を有意に低下させ、治療中止時にはベースライン値に戻ることが確認されました。これらの結果は、リラグルチド3.0mgの心血管安全性に対するリスクの増加はなく、過体重/肥満の患者集団における有益性の可能性を示唆しています。

SCALEのすべての第III相試験（SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3-year assessment、SCALE Maintenance、SCALE Sleep apnea、SCALE Diabetes）において、最も多く報告された有害事象は一過性および軽度/中度の悪心、下痢、便秘で、Liraglutide投与患者での発生率が高いことが示されました。

これらの結果は、T2Dハイリスク患者を対象にリラグルチド1.8mgの心血管安全性を検証した大規模試験であるLEADER試験の結果と一致しており、より優れた代謝プロファイルと心血管死亡率および全死因の減少を確認しました（Table 1）。

Lorcaserin 塩酸塩

Lorcaserin 塩酸塩は、セロトニン2C（5-HT2C）受容体の低分子アゴニストで、体重過多または肥満の方に、低カロリーの食事と身体活動の増加、少なくとも一つの体重関連の合併症（例：高血圧、脂質異常症、2型糖尿病）の補助として適応を有しています。本薬は、視床下部の5-HT受容体に選択的に作用し、満腹中枢を刺激し、食欲減退を引き起こすPOMC経路を活性化し、食欲を減退させる。本薬は、5-HT2A受容体の15倍、5-HT2B受容体の100倍の5-HT2Cに対する機能選択性を有し、他の非選択的セロトニン作動性痩身薬に見られる心血管系の作用を回避しながら食欲抑制作用を示すことから、有効性と安全性に優れると考えられている。 Lorcaserinの結合親和性は、最大用量である20mg/dayで用量依存的です。 Lorcaserinは、米国をはじめ、ブラジルなどで承認されています（ブラジルでは未発売）。

BLOOM trial (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management) は、成人肥満症または過体重の3182名を対象にした二重盲検無作為プラセボ対照試験で、lorcaserin HCl 10 mg 1日2回（2日間）とプラセボで2年間の体重減少について検討しました。 1年間の投与で、lorcaserin HCl投与群では平均5.8kgの体重減少が認められ、プラセボ投与群の2.2kgに対し、lorcaserin HCl投与群では47.5%、5%以上の体重減少が認められ、統計的に有意であったことが示されました。また、lorcaserin投与群では約22%、プラセボ投与群では約7%の患者様が10%以上の体重減少を達成し、統計的な有意差をもって認められました。 Lorcaserinは、全体的に良好な忍容性を示しました。

BLOSSOM試験は、リスク要因を併せ持つ過体重または肥満の成人4008人を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照試験です。患者様には、1年間、食事と運動に関するカウンセリングに加えて、lorcaserin HCl 10mg 1日2回投与、lorcaserin HCl 10mg 1日1回投与、またはプラセボが投与されました。 lorcaserin 1日2回投与の患者様では5.8kgの減量（5%以上の減量で47.2%）、lorcaserin 1日1回投与の患者様では4.7kg（5%以上の減量で40.2%）、プラセボ投与では2.9kg（5%以上の減量で25%）の減量が認められました。総重量が10%減少した患者様の割合は、1日2回投与のlorcaserinで22.6%、1日1回投与のlorcaserinで17.4%、プラセボで9.7%でした。

BLOOM-DM試験は、BLOOM試験の延長で、肥満症と糖尿病の患者様を対象に行われました。本試験では、metformin、スルホニルウレア剤、またはその両方による治療を受けている2型糖尿病を有する肥満症の成人604人が対象となり、lorcaserin HCl 10 mg 1日2回投与、lorcaserin HCl 10 mg 1日1回投与、プラセボ投与を1年間にわたり割り付けられました。登録された体重減少は、1日2回のlorcaserin投与群で5.9kg、1日1回のlorcaserin投与群で5.6kg、プラセボ投与群で1.9kgでした。報告された有害事象は、これまでの試験と同様でしたが（頭痛、悪心、背部痛、上気道感染、めまい、疲労感、lorcaserin投与群でより頻度が高い）、症候性低血糖が認められ、lorcaserin HCl投与群でより多く認められました（8.4％ vs プラセボ群6.3％）。弁膜症については、BLOOM試験、BLOSSOOM試験ともに群間差はありませんでしたが、BLOOM-DM試験において、非統計的に有意な弁膜症がプラセボ群0.5%、lorcaserin 1日1回投与群2.5%、lorcaserin 1日2回投与群2.9%の患者様に新たに発生しました。

CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61) 試験は、心血管・代謝系リスクの高い過体重または肥満の患者様におけるlorcaserinの有効性と長期安全性に関する無作為二重盲検プラセボ対照の多国間試験で、プラセボ投与群では、心筋梗塞の発症を抑制する効果が認められ、心血管・代謝系リスクの高い患者様における有効性を評価しました。 8カ国、1万2千人の患者様が、lorcaserin 10 mg 1日2回投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けられ、5年間投与されました。投与1年後、lorcaserin投与群では38.7％、プラセボ投与群では17.4％の患者様で5％以上の体重減少が認められました（p < 0.001）。追跡期間中央値3.3年における心血管系死亡、心筋梗塞、脳卒中などの主要な心血管イベントの発生率は、lorcaserin群で年間2.0%、プラセボ群で年間2.1%でした。心不全、不安定狭心症や血行再建術による入院などの拡大した主要な心血管イベントは、lorcaserin群で年間4.1%、プラセボ群で年間4.2%に発生しました。心臓のリスクファクター（血圧、心拍数、血糖コントロール、脂質）については、lorcaserinを投与された患者様はプラセボの患者様に比べ、わずかに良好な値を示しました。有害事象は両群で同様でしたが、lorcaserin投与群ではより重篤な低血糖が報告されました。 5448>

Naltrexone hydrochloride/bupropion hydrochloride

ナルトレキソン-ブプロピオン配合錠は、ナルトレキソン8mgとブプロピオン90mgからなる中枢作用薬2剤の徐放性製剤で、1日1回1錠の服用が可能です。ナルトレキソン-ブプロピオン配合錠の作用機序は、両薬剤の組み合わせによるものである。視床下部のプロオピオメラノコルチン産生ニューロンがα-メラノサイト刺激ホルモン（MSH）とβ-エンドルフィンを放出する。 α-MSHはPOMCによる食欲不振作用を仲介し、β-エンドルフィンは自己抑制フィードバックに関与し、食欲不振作用を不活性化させる。ブプロピオンはPOMCニューロンを刺激するために使用することができ、一方、ナルトレキソンは体重減少の低下に関連する自己抑制性フィードバックをブロックするために使用することができます。

米国と欧州では、カロリー制限とライフスタイルへの介入に加えて、肥満と肥満関連併発症患者の長期体重管理に対して承認されています。 1日の総投与量は、ナルトレキソン32mg、ブプロピオン360mgで、ナルトレキソン8mg/ブプロピオン90mgを1日1錠から開始し、3週間かけて維持量の8mg/90mgを1日2錠に増量することが望ましいとされている。ナルトレキソンとして32mgが至適量である。投与初期には吐き気が頻繁に報告され、発作、血圧上昇、心筋梗塞などの副作用が認められている。

4つの第III相試験で、naltrexoneとbupropionの併用療法の有効性と安全性が、プラセボに対して56週間にわたって評価された。 COR-I試験では、1742名の患者を、naltrexone（16mg/日）＋bupropion（360mg/日）の合剤（NB16）、naltrexone（32mg/日）＋bupropion（360mg/日）の合剤（NB32）またはプラセボに無作為に割り付けました。平均体重減少率は、NB32群4.8％、NB16群3.7％であった。体重減少率≧5％はNB32で48％、NB16で39％、プラセボで16％であり、NB16とNB32の間に統計的有意差がみられた。 NB16とNB32は、ウエスト周囲径、トリグリセリド、高感度C反応性タンパク質（hsCRP）、HDLコレステロール値においてプラセボより有意な改善を示した。

COR-IIでは、NB32（1001人）またはプラセボ（496人）に割り付けられた1496人を56週間にわたって評価し、結果はCOR-Iと同様、平均体重減少はNB32が5.2%、重量減少≧5％はNB32が50.5%、プラセボが17.1%であった。両試験で最も多く見られた有害事象は悪心で、プラセボ群（29.2％-42.3％）に対して治療群（5.3％-10.5％）では2-3倍発生し、投与開始数週間は一過性であった。その他の事象としては、頭痛、めまい、不眠、嘔吐が報告された。 5448>

COR-BMOD は、高血圧および/または脂質異常症がコントロールされている過体重または肥満患者793名を対象に、56週間にわたりライフスタイルの変更を伴う場合と伴わない場合の安全性と有効性を評価しました。生活習慣の改善により、プラセボ群では41.6％が5％以上の体重減少を達成したのに対し、NB32群では54.3％と、これまでの試験の報告よりも多くの体重減少が認められました。 NB32の患者さんでは、hsCRPと空腹時血糖値の有意な改善が認められました。 5448>

2型糖尿病を有する過体重または肥満の患者505名を登録したCOR-Diabetes試験では、NB32群では3.2％の体重減少が認められ、5％以上の体重減少を示した患者の割合はプラセボの18.9％に対し、44.5％であった。

COR-IではNB32の患者さんで急性心筋梗塞による死亡が1例ありましたが、全体として心血管イベントの発生率はNB群で0.2%、プラセボ群で0.3%と低かったにもかかわらず．

別の第III相試験（LIGHT試験）無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、リスクが高い過体重または肥満の患者8900人を対象にNB32またはプラセボを投与し、主要有害心血管イベント（MACE）の発生を評価するものです。本試験の中間解析では、予定イベントの25％および50％後に実施され、NB32のMACEのハザード比はプラセボと比較して2.0を超えないことが示された。しかし、この試験は早期に中止されたため、プラセボに対するNBの非劣性を評価することはできなかった（表1）。

Phentermine hydrochloride/topiramate (PHEN/TPM)

1錠で即時放出型フェンテルミンと徐放型トピラマートの組み合わせは、少なくとも1つの肥満関連疾患を有する肥満または過体重で、低カロリーの食事と身体活動の増加に加え、成人の肥満症を短期治療するために設計されたアンフェタミン類似刺激剤である。 PHEN/TPMは、その成分が持つ2つの作用機序により作用します。フェンテルミンは、ノルエピネフリンなどのα-アドレナリン受容体に拮抗し、これに応じて視床下部に放出されることにより、血中レプチン濃度を上昇させ、食欲を抑制する。トピラマートは、神経伝達物質のγ-アミノ酪酸（GABA）の活性を高め、電位依存性イオンチャネルを調節し、炭酸脱水酵素またはAMPA/海馬興奮性グルタミン酸受容体を阻害する …………………2 2-2．フェンテルミン／トピラマートは、低用量（3.75／23mg）、中用量（7.5／46mg）、高用量（15／92mg）から選択し、1日1回投与する。フェン／トプラミンには、催奇形性のリスク、心拍数の増加による心血管系リスクの可能性がある。フェンテルミン／トピラマートの最高用量は、米国市場では肥満治療に最も有効な薬物療法の一つであるが、欧州やブラジル市場では処方されていない

フェンテルミン／トピラマート併用療法については、1つの第2相試験と2つの第3相試験が発表され有効性が示されている。 EQUATE試験（第II相試験）では、776名の患者をフェンテルミン単剤（7.5mg、15mg）、トピラマート単剤（46mg、92mg）、PHEN/TPM 7.5/46、PHEN/TPM 15/92、プラセボにランダムに割り付け、28週間にわたり評価を行った。 PHEN/TPM 15/92 と 7.5/46 の組み合わせでは、試験終了時の体重減少の割合が高いことが確認されました。 PHEN/TPM 15/92 では 9.2%、PHEN/TPM 7.5/46 では 8.5%、topiramate 92mg では 6.4%、 phentermine 15mg では 6.1% 、プラセボでは 1.7% であった。

CONQUER試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験で、過体重-または肥満の成人患者2487人を対象に、体重と関連併存疾患に対するPHEN/TPM 7.5/46, PHEN/TPM 15/92 またはプラセボの効果を56週間にわたって評価しました。その結果、体重減少は、プラセボの1.4kgに対し、PHEN/TPM ER 7.5/46で8.1kg、PHEN/TPM ER 15/92mgで10.2kgとなり、統計的に有意で、PHEN/TPMに軍配が上がりました。全体として、PHEN/TPM ER 7.5/46 で 62%、PHEN/TPM ER 15/92 で 70%が、プラセボの 21% に対して、5%以上の体重減少という目標を達成した ………………….プラセボの場合。ウエスト周囲径、血圧、脂質などの心血管系リスクのマーカーのほとんどは、全体的に有意な改善を示した。副作用は、口渇、知覚異常、インフルエンザ、上気道感染、味覚変化、不眠などがよく報告されています。

EQUIP試験は、成人肥満症患者1267人を対象に、PHEN/TPM ER 3.75/23mg, PHEN/TPM ER 15/92mg またはプラセボに56週間にわたり割り付けた二重盲検並行群間試験で、PEN/TPM ERは、プラセボと比較して、体重減少率が5％以上となりました。 56週終了時の体重減少率は、PHEN/TPM ER 15/92 mgが10.9%、PHEN/TPM ER 3.75/23-mgが5.1%、プラセボが1.6%と、すべての治療群で統計的に有意であった。 5448>

AQCLAIM試験は、心血管疾患が確認された患者を対象に、心血管疾患の罹患率と死亡率を評価するイベントドリブン型の無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。本試験は、主要評価項目（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死）が最初に発生するまでの時間を有効性の主要評価項目として実施中です（表1）。

シブトラミン

シブトラミンは、β-フェネチルアミンまたは選択的ノルエピネフリンおよびセロトニン再取込阻害薬で、内因性カテコールアミン濃度を高め、中枢に作用して満腹感を増加させる。食事療法と身体活動のみでは減量できない患者さんの体重管理に承認されました。シブトラミンは、満腹感とエネルギー消費量の増加をもたらしますが、交感神経刺激作用により血圧、脈拍、またはその両方を上昇させるため、心血管疾患の既往を持つ患者には適応されません … 続きを読む本剤は、1997年に米国、2001年に欧州で承認されましたが、2010年に心血管系イベントの増加により、欧州連合や米国を含む世界のいくつかの国・地域で市場からの撤退が決定しています。 5448>

3つの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験において、シブトラミンは、過体重または肥満の929人の体重を1年間にわたり平均4.6％減少させたと報告されています。プラセボを差し引いた5%の体重減少を達成した患者は28%から40%、10%の目標を達成した患者は4%から27%で、シブトラミンがプラセボよりも有利でした。

1年間にシブトラミン単独、シブトラミン+簡潔な個別生活習慣改善、集団生活習慣改善単独、シブトラミン+集団生活習慣改善を行った成人肥満症224人の無作為化試験では、シブトラミン+生活習慣改善ではより体重減少が見られた（平均 12.1kg）、シブトラミン単独（5.0kg）を上回った。

心血管リスクの高い過体重または肥満の55歳以上の成人における心血管イベントおよび心血管死亡の割合に対するシブトラミン治療の長期効果をSCOUT試験で明らかにした. 本試験は，2003年から2009年にかけて世界16カ国（欧州，中米，南米，オーストラリア）で実施された無作為二重盲検プラセボ対照の多施設共同試験である。本試験では、心血管疾患（冠動脈疾患、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患）の既往があり、心血管疾患の危険因子（高血圧、脂質異常症、喫煙、糖尿病性腎症）を有する2型糖尿病患者10，744例を対象に、シブトラミンまたはプラセボと体重管理プログラム（食事と運動）の併用投与が検討されました。平均治療期間は3.4年でした。無作為化後、シブトラミン投与群では12ヵ月目に平均1.7kgの体重減少がみられたのに対し、プラセボ投与群では平均0.7kgの体重増加がみられた。シブトラミン投与群では、主要評価項目のリスク（11.4％対プラセボ群10.0％）、非致死性心筋梗塞のリスク（4.1％対プラセボ群3.2％）、非致死性脳卒中（2.6％対プラセボ群1.9％）が高く、心血管死や死因によるものはなかった

副作用としてシブトラミンに最も多く関連するものは不眠、吐き気、ドライマウスや便秘などである。また、シブトラミンは血圧や脈拍の上昇、頻脈や高血圧、不整脈といったいくつかの心血管系イベントと関連しています。このため、本剤は、コントロールされていない高血圧症、既存の心血管疾患または頻脈のある患者には推奨されず、最終的に2010年に数カ国において市場からの撤退が決定しました（表1）

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