William J. Mayo (1861-1939) は、「医学の目的は病気を予防し生命を延長することにあり、医学の理想は医師の必要性をなくすことにある」と述べた(1)。 それゆえ、医師はほぼ1世紀にわたって、病気の発症を防ぐ、あるいは少なくともその経過を変えるような早期介入を見つけようと試みてきたのである。 心臓病学や腫瘍学など、医学のいくつかの分野では大きな進展があった。
精神医学における一次予防と介入に関する困難は、主に明確な病因がないことから生じている。 その結果、精神医学は三次予防、つまり、病気の発生を防ぐというよりも、臨床的に確立された病気の結果を最小限に抑えることを目的とした治療法の使用に、より焦点を当ててきた(3)。 しかし，精神疾患の高い有病率，若年層における世界的な疾病負担への大きな寄与，公衆衛生への大きな影響を考慮すると，精神医学における早期介入の実施は主要な優先事項と見なされるべきである。
この目標を達成するために，また早期介入は既知の危険因子と疾患の初期兆候に焦点を当てるため，精神疾患の初期経過を理解することへの関心が高まっている。 双極性障害については，最近まで初期症状に関するほとんどの情報が，想起バイアスのリスクが高く，時間的な評価ができないレトロスペクティブ研究や横断的研究によるものであった。 しかし、現在では、双極性障害は進行性であることが示唆されており(4-6)、古典的な病像の前に軽度の病相が存在することが支持されています。 この進行性の性質は、特に双極性障害患者の50%から70%が通常21歳以前に気分症状を呈し始めることを考慮すると、双極性障害を早期介入戦略の理想的な候補とするものです(7-12)。 これは、正常な発達課題への影響や心理社会的あるいは神経生物学的な悪化を避け（13）、精神医学的合併症の発症、機能障害、あるいは自殺による早すぎる死などの将来の合併症を防ぐために極めて重要なことです（14）。
The American Journal of Psychiatryが創刊175年を迎えるにあたり、双極性障害への早期介入は精神医学の最先端トピックのひとつと捉えています。 精神病の領域から生じるこの概念に基づくデータは限られているが，精神医療がますます予防に重点を置くようになる中で，この分野の進行中およびこれからの研究は，この分野に長期的な影響を及ぼすと確信している（15）。 実際、20年以上前にThe American Journal of Psychiatry誌は、大うつ病における前駆症状と前駆体の役割を論じた最初の論文の一つを掲載し（16）、その10年後には、初発双極性障害における物質乱用防止のための早期介入を提案した最初の論文（17）、初発精神病は、多発精神病に用いられるよりも少量の抗精神病薬で治療できることを示した画期的な試験（18）などを掲載している。 そこで本総説では、双極性障害への移行や病気の経過の予測因子と考えられる変数を、双極性障害の家族性リスクの高い子供たち、地域社会のコホート、双極性障害と診断された小児集団で実施された縦断研究で得られた結果に焦点を当てることにする。 最後に、双極性障害の初期段階における心理学的・薬理学的介入データを取り上げ、この問題に関する研究の今後の方向性についての著者の見解を述べる。
双極性障害の発症と経過の予測因子としての危険因子と前駆症状の同定
リスク段階を定義する危険因子や前駆症状の同定は，重要な治療的意味を持つ。なぜなら，初期段階は治療に反応しやすいと予想され，したがってあまり複雑な介入を必要としないかもしれないからである（19, 20）。 さらに、精神医学的治療は、疾患の早期段階で適用された場合、より有益な影響を与える可能性が高い（21）。 双極性障害を含むほとんどの疾患におけるアットリスク状態は多形で非特異的であり，多様な表現型に進化する可能性があること，あるいは障害がないことが重要な問題である。
環境的危険因子
双極性障害は遺伝的負荷が高いが（22），環境因子によって影響を受ける多因子疾患と考えられ（23），そのいくつかは修正可能なので早期介入戦略のターゲットとして利用できるかもしれない（24）。 ライフイベントは将来の双極性障害の誘因として提案されていますが(25)、その結果には賛否両論があります。 いくつかの研究（26、27）では、平均的なライフイベントと気分障害のリスクとの間に正の相関があるとしたが、Walsら（28）は、ストレスの多いライフイベントは、不安や抑うつ症状の既往を調整しても気分エピソードの発症に関連しないことを明らかにした。 病気の経過におけるライフイベントの影響を考慮すると、生涯性的虐待は双極性障害のより悪い経過と関連しているようである(29-32)。 最近、多くの国で行われている小児期の性的虐待に対する国民の怒りとそれに対処するためのキャンペーンは、重大なリスクに影響を与える可能性のある政策的アプローチの例と言えます(33)。 抗うつ剤が（低）躁症状を誘発する可能性があるため、うつ病の若者における抗うつ剤の使用も危険因子となりうる(34)。
物質の誤用は気分障害に多く見られる症状であり、病気の予後を悪化させる(36)。 さらに，その存在は，うつ病，不安症，物質使用障害の助けを求めている患者における追跡調査時の双極性障害のリスク上昇に関連している(37)。 初発の躁病患者における物質使用障害の有病率は、多発患者と比較して低いという研究もあるが（38-40）、この知見は、二次的疾患、この場合は双極性障害患者における物質乱用の一次予防を考慮する必要があることを示唆するものである(40)。 物質使用障害は、生涯にわたるアルコール実験、生涯にわたる反抗挑戦性障害やパニック障害、物質使用障害の家族歴、低い家族結束力などによって予測することができ（39）、これらの危険因子は複合的な効果を示している。 また、混合的特徴の存在も、物質使用障害の発症リスクを高めるようである(17)。 喫煙は、うつ病から統合失調症までの精神疾患のリスク上昇と関連している可能性がある(41)。 懸念されるのは，母親の喫煙でさえも子孫のリスクを高める可能性があることである(42, 43)。
生物学的危険因子
双極性障害の家族歴は双極性障害のより確かな危険因子の一つであり (44), 普遍的予防策から適応予防策への第一関門であると言える。 双極性障害の子孫を対象に行われた縦断的研究により，プロバンドの発症年齢と気分障害のサブタイプが双極性障害の遺伝率と経過に影響を与えることがわかった(38, 45, 46)。 例えば，これらの研究では，早期発症の双極性障害プロブランドの子孫はあらゆる双極性障害のリスクが高いことが示され（45，46），両親におけるリチウム非対応性は，その子孫における病前機能の低下，より慢性的な経過，精神疾患の高い有病率と関連していることが示された（38）。 ある出生前コホート研究では，微細運動や粗大運動，言語，個人-社会的発達を測定するDenver Developmental Screening Testで評価した子供の発達の遅れは，後の躁病の予測因子であったが，うつ病や精神病の予測因子ではなかったということがわかった(47)。 同じ研究において、病前認知能力は精神病のみを予測した(47)。 しかし，学業成績が最も良い子どもは双極性障害のリスクが最も高いかもしれないが，成績が最も悪い子どもはリスクが中程度に高いことを示すデータもある(48)（表1）。
| 特徴 | 双極性障害前駆期 | 精神病前駆期 (145, 157） |
|---|---|---|
| 主な危険因子 | 早期発症の双極性障害の家族歴 | 精神病の家族歴 |
| 初期症状 | 睡眠障害(Substance) 不安、抑うつ＜1701＞ ＜4195＞注意力障害、抑うつ。 不安、回避、社会的困難、無秩序 睡眠障害 | |
| 躁病症状 | 閾値以下の精神病症状 | |
| 神経発達障害プロファイル | 上等 または病前認知機能が低い | 言語記憶および処理速度の障害 |
a 近位症状とは、完全症状エピソードへの転換に近い状態で現れる症状である。
table 1. 双極性障害と精神病の前駆期に関する主な予備的知見
Prodromal Symptoms
縦断研究の結果から、双極性の子孫は一般集団よりも双極性障害の発症リスクが高いことが示されている（46, 49-51）、大うつ病性障害、不安障害、精神病性障害などの他の精神病理を発症するリスクも同様にある（28、38、44、45、52-54）（表2）。 同様に，双極性障害を発症した地域社会コホート研究の青年は，不安障害や破壊的行動障害の併存率も有意に高かった(55)。 双極性障害患者の子供における前駆症状を評価した縦断的研究の主な結果
転化率は（年）
2.気分障害なし群6％（BD II），気分障害あり群34％（BD IおよびII）
aBD=bipolar disorder; BDNOS=bipolar disorder not otherwise specified; BO=bipolar offspring.BD=双極性障害児，BDNOS=双極性障害児。 BSD=双極スペクトラム障害、CADS=Childhood Affective Dysregulation Scale、CALS=Child Affective Lability Scale、CARE=Children and Adolescent Research Evaluation、CBCL=児童行動チェックリスト、CECA.Q=Childhood Experiences of Care and Abuse Questionnaire; CHI=Children’s Hostility Inventory; CO=control offspring; COBY=Course and Outcome of Bipolar Youth; DBD=Disruptive Behavioral Disorders Rating Scale; DBRS=Devereux School Behavior Rating Scales。 EAS=Early Adolescent Temperament Scale、FH-DC=家族歴-研究診断基準、GAS=グローバル評価尺度、HARS=Hamilton Anxiety Rating Scale、K-SADS-PL=Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version、K-SASS=SADS-PLは、学童期における感情障害および統合失調症に関するスケジュール。 MCDQ=Mood Clinic Data Questionnaire; MDD=Major Depressive Disorder; MDE=Major Depressive Episode; MFQ=Mood and Feelings Questionnaire; PDS=Petersen Pubertal Developmental Scale; SADS-L=Schedule for Affective Disorders-Present and Lifetime Version.の略で、大うつ病性障害、大うつ病エピソード、気分と感情の質問票のこと。 SCARED=Screen for Child Anxiety Related Disorders; SCAS=Spence Children’s Anxiety Rating Scale; SCID=Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders; SES=socioeconomic status; SSHS=School Sleep Habits Survey; SUD=substance use disorder; UMD=unipolar mood disorder.
table 2. 双極性障害患者の子孫における前駆症状を評価した縦断的研究の主な結果
双極性障害の子孫と地域社会のコホートの両方において、指標の（低）躁エピソードが他の情動症状または非運動症状に頻繁に先行されるという強い証拠がある（38.5.1）。 49, 52, 55)、これらの状態のいずれかが双極性障害の初期症状として考えられ、将来の双極性障害発症の予測に役立つかどうかを分離する縦断研究が試みられている。 例えば、オランダの双極性障害子孫コホートでは、双極スペクトラム障害を発症した子孫の88％が最初にうつ病エピソードを呈し、双極性障害に転換するまでの平均時間は5.1年であった（52）(表2)。 主観的な睡眠の問題もまた、双極性障害の発症に関係しているかもしれない(56)(表2)が、確固たる結論を出すには、より多くの証拠が必要である。 小児期の不安障害は主要な気分障害の前駆症状として記述されているが、双極性障害よりも単極性うつ病との関連性が強いようである(44, 54)。 また、不安障害は、内気と感情的という気質的特徴によって予測されるようである(54)(表2)。 一方、地域社会（37、57、58）、高リスク（59）、双極性障害の子供（45、49、50、60、61）のコホートでは、親の精神疾患（49、58）など精神病理に関連する危険因子を調整しても、閾値以下の（低）躁病症状が（低）躁病発症の主要予測因子として浮かび上がってきた（表2）。 さらに，他に特定されない双極性障害の運用基準を最初に満たした小児・青年において，軽躁症状の強度が大きいか発症年齢が早いことは，双極I型障害またはII型障害への進展リスクの増加と関連している(62, 63)。
いくつかの研究では，カテゴリー的な予測因子だけではなく，いくつかの次元の因子の予測値に焦点を当てている (45, 50, 61)。 Pittsburg Bipolar Offspring youth cohortから得られたデータ(45)では，不安/うつ，感情不安定，亜症候群性躁症状の症状が顕著な双極性障害の両親の子供は，双極スペクトラム障害発症のリスクが高いことが示されている。 後に双極性障害を発症する者では、情緒不安定と不安/抑うつが追跡調査を通じて上昇する一方、躁症状は転換の時点まで上昇した。 上記の危険因子をすべて持つ子供、特に双極性障害を早期に発症した両親を持つ子供は、双極性障害を発症するリスクが49％であった。 同様に、アーミッシュの双極性障害児のコホート(50)では、双極性障害への転換者は、就学前の時期には感受性、過敏性、不安、身体愁訴が多く、学齢期には気分やエネルギーの変動、涙もろい、睡眠障害、恐怖感が多く見られた。 しかし，双極性障害の小児および成人サンプルにおける前駆症状に関するデータを報告したメタアナリシスでは，前駆症状が高度に報告されていても，前駆期には個人差がある傾向があると指摘されている（64）。
双極性障害は通常うつ病エピソードを最初に呈するため（65），単極性うつ病から双極性障害への転換における前駆症状の有無について経年研究が評価された（図1）。 主な再現性のある知見は、精神病性うつ病の診断と（低）躁病への切り替えの関係である(66-69)。 最近のメタアナリシスでは、双極性障害の家族歴、うつ病発症年齢の早さ、精神病症状の存在が、うつ病から双極性障害への転換を最も強固に予測するものとして同定されている(70)。 精神病性うつ病と診断された患者のみに焦点を当てると，双極性障害への転換は主に発症年齢の早さ(67, 68)，機能障害(67)，混合型特徴(69, 71)，以前の軽躁症状との関連が明らかにされている(72)
Figure 1. 大うつ病性障害から双極性障害への転換の主な危険因子
まとめると，親の双極性障害，特に早期発症（例えば250>21歳未満）の親の双極性障害は，双極性障害を発症する最も重要な単一の危険因子となる。 さらに、最も一貫した前駆症状である亜症候群性躁病症状と、進行中の気分不安定または過敏性、不安、抑うつがあれば、この青年が双極性障害を発症する可能性が高くなります（図2）。 しかし、これらの症状の発現や重症度は不均一である。
図2. 双極性障害の推定危険因子と前駆症状
a 性的虐待を含むストレスの多いライフイベント、抗うつ薬の使用、コカインやアルコールなどの物質誤用など、双極性障害のいくつかの環境危険因子が提唱されている。 生物学的危険因子としては，双極性障害の家族歴や子どもの発達遅滞などの神経発達学的要因が挙げられる。 双極性障害の家族歴は双極性障害の最も強い危険因子の一つであり、一方、性的虐待は一貫して病気の経過の悪化に関係しています。 双極性障害の前駆症状は異質である可能性がある。 双極性障害を予測する次元的要因としては、不安や抑うつ症状、気分不安定、精神病や自覚的睡眠障害などがありますが、最も強固な予測要因は、閾値以下の（低）躁症状の存在です。 また、早期に発症したうつ病エピソードや精神病症状も双極性障害への移行を予測するようである。
スクリーニングツールによる双極性障害発症予測への貢献
上記の予測因子は、集団全体に焦点を当てた研究に基づいていますが、双極性障害発症の個人リスクについて知らせるものではありません。 さらに、前駆症状は異質であるため、個々のリスクを評価する必要がある(64)。 双極性障害の初期症状に関する蓄積された知識をもとに、研究者は双極性障害への転換を予測するのに役立つ信頼性の高いスクリーニング検査やスクリーニング基準を設計しようと努力してきた。 しかし、前駆症状を評価するための信頼できる臨床尺度はまだ不足している。 現在までに、気分障害と行動障害の鑑別に有用な自己報告式の尺度である一般行動目録、重度の攻撃性、不注意、気分不安定からなるプロファイルである児童行動チェックリスト-小児双極性障害、軽躁病性格尺度、軽躁病チェックリスト-32改訂版の4つの臨床尺度の予測値が、縦断研究で検証されている（73-78）。 一般行動目録のうつ病尺度の高得点（74）、軽躁病性格尺度の高得点（75、76）、軽躁病チェックリスト-32による軽躁病の陽性症状（77）は、双極性障害児の将来の気分障害のリスク上昇に関連していた。 その結果、Child Behavior Checklist-Bipolarは、DSM-IVの特定の診断よりも、共存する精神病理や障害を予測するのに有用であると思われる(73,78)。 また、Child Behavior Checklist-Bipolarの表現型を持たないほとんどの参加者が、若年成人期の追跡調査において、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）、クラスターB型人格障害、複数の精神疾患が共存していない（陰性予測値86%〜95%）ことは言及に値します（78）。 一般行動目録の短縮版であるセブンアップ・セブンダウンも提案されているが，双極性障害の新規発症を予測できなかった(79)。
それでも，自己報告と臨床半構造化面接を組み合わせることは，単一の尺度を使用するより，臨床判断のための正確なアプローチとなりうるかもしれない。 さらに，亜症候群性躁症状の評価は，小児の評価や併存する障害がある場合，亜症候群性症状を確認することが困難であるため，訓練を受けた専門家が必要である。 自己報告式の尺度を考える場合、理想的な情報提供者(例,
これらの提案されているスクリーニング検査以外に、双極性障害の超高リスク基準として、Bechdolfらによって開発された双極性障害リスク基準(81)がある。 これらは、発症のピーク年齢層にあるなどの一般的な基準に加え、閾値以下の臨床・行動データおよび遺伝的リスクから構成されている。 助けを求めている若者のサンプルにおいて、双極性障害アットリスク基準を満たした人は、基準に対してスクリーニングが陰性であったグループに比べて、初発の（低）躁病への移行が有意に多かった(81)。 しかし、精神運動遅滞性メランコリアや非定型うつ病などの特徴を含むMitchellの双極性シグネチャーのような重要な潜在的鑑別特徴が、多くのリスク指標では検討されていない(82)。 双極性障害の基準であるEarly Phase Inventory (83)やAt Risk for Mania Syndromeの基準に基づくBipolar Prodrome Symptom Scaleは有望なスクリーニングツールであるが，まだ前向きに検証する必要がある。
医学における既存のリスク計算機と同様に，Pittsburgh Bipolar Offspring Studyは双極性障害の両親の子における5年間の双極性障害発生リスクを予測するリスク計算機を開発している (85)-) 。 躁病、うつ病、不安神経症、気分不安定症、心理社会的機能、親の気分障害発症年齢を含むこのモデルは、双極性障害の発症を予測し、曲線下面積は0.76であった。 3388＞＜2910＞バイオマーカーによる双極性障害の発症予測＜3022＞＜5390＞生物・行動バイオマーカーは，双極性障害の発症リスクが高い患者を特定するための客観的かつ有用なツールとして期待されている(86)。 バイオマーカーや病期分類は精神疾患の公式な分類システムにはまだ影響を与えていないが、これはDSMシリーズの目標として掲げられている(87)。
Neuroimaging Biomarkers
双極性障害の家族性リスクが高い98人の若い非罹患者と58人の健常対照者のサンプルにおいて、実行と言語処理を含むタスク中の維持された島皮質の活性化の存在は、双極性障害の高リスク者で後に鬱を発症する者を健常対照者と精神疾患を発症しない家族性高リスク者と区別できた (88). Mourão-Miranda (89) らは、機械学習技術と感情顔の性別ラベル付け課題中に収集した機能的MRIデータの組み合わせにより、対照的な青年と双極性障害の子供を識別できるだけでなく、リスクの高い青年が最終的に精神疾患を発症するかを予測するのに役立つ可能性があることを明らかにした。 統合失調症の親の子供と双極性障害の親の子供の違いについて、Sugranyesら（90）は、神経画像測定の繰り返しにより、統合失調症の子供の後頭葉の表面積が、双極性障害の子供や地域の対照群と比較して断面的に減少していることを発見した。
周辺バイオマーカー
抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体陽性（91）、唾液コルチゾールレベル（92）、プロトン磁気共鳴分光法による大脳代謝物濃度（93）では、ハイリスク子孫と対照子孫の区別や双極性障害への転換を予測することはできない。 しかし、Dutch Bipolar Offspring Studyで得られた予備的知見によると、双極性障害患者とその子供、特に後に気分障害を発症する患者の大部分は、健常対照者と比較して炎症、輸送、生存、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路遺伝子の単球RNAを異常に発現している(94)。 双極性障害の子供におけるこの異常な神経免疫状態は、生涯または将来の気分障害とは無関係であることがわかった。したがって、これは直接的な予測因子ではなく、気分障害に対する脆弱性を示しているのかもしれない(95, 96)。 英国の出生コホートによる小児期の前向き一般集団研究では、社会人口学的変数、過去の心理・行動問題、肥満度、母親の産後うつ病を調整しても、小児期の全身性炎症マーカーIL-6の高値は、若年成人期の軽躁症状と関連していた(97)。
にもかかわらず，超高リスク集団の末梢血で同定された変化のほとんどは，異なる精神疾患間で共有されており，双極性障害，うつ病，統合失調症の発症を予測する可能性があるが，単独では，他の疾患よりも双極性障害の発症を確実に予測できるわけではないのである。 ある研究では、双極性障害の診断のために、複数の異なるバイオマーカーを用いた血液ベースのバイオマーカーパネルを提案しています。 このパネルは主に免疫関連のバイオマーカーで構成されており、最近（30日以内）診断された双極性障害と最近診断された統合失調症および健常対照者を識別することができた(60)。 3388>
行動バイオマーカー
生態学的瞬間評価という形で新たに登場したバイオマーカーは、モバイル機器による行動データの追跡機能から生まれている（98、99）。 したがって，地理的位置，活動，インターネット利用，通話，支払いなどのビッグデータを分析し，機械学習技術（100）を通じて，リスク監視，ひいては早期の個別化介入（101）のための情報源として使用できるかもしれないアルゴリズムを提供することができる。 しかし、リスクのある個人に対する予防的介入には、重大な倫理的問題がある。 潜在的な利益は、発症前の介入によるリスクと釣り合う必要がある。
効果的な心理療法的介入は、通常、患者に受け入れられやすく、より好ましい利益-リスクプロファイルを持つため、早期介入の魅力的な第一歩となり得るが、これらの初期段階での有効性は決定される必要がある(83)。 双極性障害に対する多くの心理社会的介入のpost hoc分析では、病気の経過の早い段階で用いるとより大きな効果が得られることが示唆されている(104)。 心理教育プログラムは、双極性障害が確立した患者の再発予防に有効であることが証明されており、疾患の早期により有用であると考えられるが(105, 106)、リスクのある集団や小児双極性障害では評価されていない。 したがって、集団精神教育は、双極性障害の診断が確立しているが再発回数が限られている患者において特に適応となる可能性がある(107)。 家族中心療法は、心理教育セッションとコミュニケーションおよび問題解決スキルの訓練を組み合わせたもので、これらの集団で試験された唯一の心理的介入である。 この療法に関する結果はまだ論争の的となっているが、双極性障害の家族性リスクが高く、特定不能の双極性障害、大うつ病性障害、周期性障害と診断された青少年、あるいは双極I型障害またはII型障害を持つ青少年において評価すると、より長い感情安定性とフォローアップ中の軽度の症状に関連すると示唆されている(108, 109) 。 その他の介入として、多家族教育的心理療法（110）や対人・社会リズム療法（111）などは、双極性障害の家族歴が陽性である高リスクの青年において、転換率と症状の重症度を減少させるという予備的ではあるが有望な結果を示している。 心理療法に副作用がないわけではない(112)。診断が確定していない初期の段階では、診断を重視することは避けるべきで、同定された症状や有用な戦略を対象とすることがより有用である(113)。 利用可能なものが増えているオンラインの心理社会的介入の多くには，その有効性に関する暫定的なデータがある（114，115）。
リスクのある人における予防的薬物療法の選択は，特に複雑である。 アットリスクの段階では、双極性障害に移行しない可能性のある集団を治療している可能性があり、前駆症状や併存する疾患の治療には、精神刺激剤や特に抗うつ剤など、躁転を促進するリスクのある薬物を用いる可能性がある。 したがって、リチウムのようないくつかの薬理学的治療は、疾患の早期に開始した方が効果的であることが知られているとしても（116）、それぞれの治療の長期・短期の忍容性と双極性障害を予防する可能性は、双極性障害を発症する個々のリスクと慎重に比較検討される必要がある。 バルプロ酸ナトリウムとケチアピンの躁病発症に対する予防効果を評価したパイロット試験もあるが、結果はまちまちである(117-119)。 さらに、気分安定薬や抗精神病薬による治療には短期的・長期的な副作用があることが知られており(120)、リスクの高い青少年の第一選択治療としての使用は推奨されないかもしれない(121)。 例えば、バルプロ酸ナトリウムは生殖内分泌異常と関連しており、妊娠可能な年齢の女性には注意して使用する必要がある（122、123）。 他のシナリオは、特定不能の双極性障害の青少年に関して提起される。 これらの青少年は、双極性障害I型と同様に、心理社会的障害、共存する障害、自殺や物質乱用のリスクを有しており、双極性障害I型またはII型に転換するリスクも高い(62, 124)。 したがって、さらなる研究が可能になるまでは、青少年の機能や幸福に対する症状の影響、双極性I型またはII型障害への転換の個々のリスクなどの要因に応じて、双極性障害の青少年のための既存の心理的および薬理的治療で治療することを推奨する。
栄養補助食品の一次予防への使用可能性と葉酸不足またはオメガ3脂肪酸と気分症状の関連性を考慮し、リスクのあるサンプルではこれらの化合物が治療の可能性として提案されている（121、125）。 しかし、Sharpleyら（125）は、二重盲検並行群プラセボ対照試験において、家族性気分障害のリスクが高い若者サンプルにおける気分障害の発生率に対する葉酸補給の影響を見いだせなかった。 しかし、事後分析では、葉酸は気分障害の発症時期を遅らせるのに役立つかもしれないことが示唆された(125)。 最近の研究では、オメガ3脂肪酸は、リスクのある精神状態から閾値のある精神病への転換を防ぐことができなかったと報告している（126）が、プラセボ群では転換率が低いため、結果は限定的である。 したがって、高リスクの集団におけるオメガ3脂肪酸の有効性については、さらなる調査が必要である(127)。 アスピリンなどの抗炎症剤は、疫学的研究において、うつ病のリスクを減少させる可能性があることが示されている。 アスピリンは、19,000人以上を対象とした非常に大規模な臨床試験において、うつ病の予防戦略としての可能性が検討されている(128)。 したがって、栄養的で耐容性のある薬理学的な補助食品による予防効果の可能性を検討することは、依然として有望な研究分野である(121)。 治療効果の予測因子については、まだ確実な結果は出ていないが(130, 131)、リガンド依存性イオン性グルタミン酸受容体のサブユニットGluR2/GLURBをコードする遺伝子など、さらに調査すべき多くの領域を示唆する結果が報告されている(131)。 リチウム遺伝学に関する国際コンソーシアムが2,563人の患者を対象に行った最近のゲノムワイド研究では、リチウム反応との関連についてゲノムワイドな有意基準を満たす、21番染色体上の4つのリンクした一塩基多型の単一遺伝子座が発見された（132）。 さらに、リチウム単剤療法を最長2年間受けた73人の患者を対象とした独立した前向き研究において、反応に関連する対立遺伝子を持つことは、再発の割合が有意に低いことと関連していた(132)。 P450酵素や血液脳関門多型などの薬力学的経路の薬理遺伝学は、気分安定薬についてはまだであるが、抗うつ薬の反応予測因子として研究されている(133)。 しかし，感度や特異度の限界から，これらの遺伝学的知見は，治療方針の決定を導くにはまだ十分強固とはいえない。 この動的な経過は，複数の著者によって提唱された臨床病期分類のモデル（14，134-137）に合致する。このモデルでは，病気はリスクのある段階から抵抗力のある後期へと進行すると仮定している。 前駆症状に関しては，双極性障害児に焦点を当てた研究においても，地域の青少年においても，閾値以下の（低）躁症状が双極性転換の最も強い予測因子であるという最も強固な結果が得られている。 したがって、気分安定、不安、うつ、行動障害の治療を希望する若い患者を評価する際には、特に双極性障害児において、減弱した躁病様症状をスクリーニングする必要があると考えられる(138)。 さらに、炎症状態の異常や扁桃体の容積や活性の変化を伴う双極性障害児は、気分障害を発症しやすいという予備的知見が得られており、これらの変化が遺伝的リスクのある個人における疾患予測のための推定バイオマーカーとしての役割を果たす可能性が示唆されている (121, 139)。
しかし、推定される前駆症状、バイオマーカー、環境危険因子の有望な新興セットがあるとしても、これらすべての因子間の相加的または相乗的関連の可能性は謎のままである(121)。 したがって、臨床医が真にリスクのある患者と良性で自己限定的な患者を区別できるような、高リスクの双極性障害の明確な像を構築するためには、さらなる研究が必要です(140, 141)。 さらに、前駆症状は非常に不均一で各個人に特有であるため、個別のリスク評価が必要である。 機械学習アプローチなどの新しいバイオインフォマティクス技術は，このような限界を克服するために，早期介入の分野で貴重な味方を提示している（142，143）。 現在のところ，他に特定されない双極性障害の診断基準を満たさないが，両親の一方または両方が双極性障害，特に早期発症の双極性障害と診断されているために双極性障害を発症するリスクが非常に高い症状のある若者に対する特定の治療法は存在しない。 これらの子どもたちはすでにうつ病、不安神経症、気分不安定、亜症候群性躁病などの精神病理を呈しているため、これらの症状を対象とした既存の治療法、すなわち薬物療法、認知行動療法、家族中心療法、自助プログラム、精神保健救急などの心理療法のいずれかが必要となります。 しかし、これらの治療が双極性障害の発症を予防することにつながるかどうかは、まだわかっていません。 したがって、双極性障害の発症を予防する、あるいは少なくとも遅らせるための研究を行う必要性は、特に小児双極性障害の有病率が高い国々では、精神医学の優先事項として考慮されるべきであろう(144)。 さらに、Lambertら(145)が指摘するように、最も有効な治療法が明らかになった後は、リスクのある集団がこれらの介入を受けられるようにさらなる努力が必要である。 青少年精神保健臨床サービスにおいて専門的な治療を提供することは、標準的な外来診療よりも望ましいかもしれない。専門的な治療は、臨床的に効果的で費用対効果が高いことを示す証拠があるからである (146、147)。 薬物療法が必要となった場合、非常に緩やかな用量漸増と慎重な使用（肯定的なデータが得られた場合、薬理遺伝学によって増強される可能性がある）は、治療選択の助けとなるであろう。 初期段階では、潜在的な副作用の予防が最も重要である。なぜなら、最初の副作用の経験は、薬物療法に対する信念を形成し、将来のアドヒアランスと取り組みに強力な影響を与えるからである(148)。 双極性障害の場合、認知障害などの転帰に関わる重要な因子は、病気の経過や病的状態に大きく影響されることが示唆されています（149, 150）。 したがって、病期や臨床表現型に応じて適切な予防戦略を早期に実施することが、機能障害の予防に既に役立つ可能性がある。 双極性障害の早期介入戦略は，前駆症状の特異性の欠如に直面している。精神病の超高リスク集団で行われた研究から得られた証拠は，特定の疾患により特徴的な症状が現れる前に，多様な主要精神疾患の共通のリスク症候群が存在する可能性を示しているからである(141)。 FernandesとBerk（142）は、このことはバイオマーカーにも当てはまると考え、病期分類に有用なバイオマーカーは異なる精神疾患間で共通であるとしている。 実際、双極性障害のリスクを抱える集団で見つかったバイオマーカーの多くは、一般的な主要精神疾患の予測因子であり、糖尿病や心血管障害など、一般的に併存する非感染性疾患にも共通するものである。 このことから、ストレスマネジメント戦略の強化や、リスク者に認められる炎症性状態の軽減を指向した、より一般的な介入を行うことが望ましいのではないかという疑問が生じます。 しかし、神経発達に関する知見は、いくつかの精神疾患には、初期の段階ですでに微妙な違いがある可能性を示している(155)。 いずれにせよ、双極性障害児はさまざまな精神疾患を発症するリスクが高いため、何らかの早期介入によって双極性障害のみならず精神疾患全般に対する脆弱性を軽減できるかどうかを検証する研究を実施することが緊急の課題であることが浮き彫りになった。 先に述べたように、認知行動療法、家族中心療法、自助プログラム、メンタルヘルス応急処置などのさまざまな心理的介入や、オメガ3脂肪酸、N-アセチルシステイン、ミノサイクリンなどの化合物の保護能力を調べることは、実行可能な研究ラインであるかもしれない。 禁煙、身体活動の奨励、健康的な食事などの生活習慣の改善は、精神科領域全体、そして一般的に併存する内科疾患にも適応される(156)。
全体として、このレビューは双極性障害におけるリスク状態の存在の考えを支持し、それによって早期介入のための基礎を築くものである。 しかし，一次予防という困難な道を進むためには，さらなる努力が必要であることは否定できない。 精神疾患と一般に併存する医学的疾患が共通のリスク決定要因と作用する生物学的経路を持つことを考えると、疾患の予防と制御のための共通の枠組みが必要である。 実社会で広く実施するためには、学際的で多目的なアプローチが不可欠である(156)。 より大きなサンプルサイズと標準化された募集基準や評価ツールを用いた新しい前向き研究の必要性は疑う余地がない。 これらの研究は、どのような個人が転帰のリスクが最も高く、したがって早期介入から利益を得る可能性が高いかをよりよく判断するために、提案された予測因子の妥当性を評価する必要がある。 3388>
結論として，双極性障害の発症が通常思春期に起こること，すなわち個人的，社会的，職業的な成長の時期が病気によってしばしば切り捨てられることを考慮すると，精神医学における早期介入の導入は不可欠である。 American Journal of Psychiatryが創刊200周年を迎える頃には、精神医学における早期介入が一般的な臨床実践に組み込まれていることを期待している。
Dr. ヴィエタ博士は、アストラゼネカ、フェレール、森林研究所、ゲデオン・リヒター、グラクソ・スミスクライン、ヤンセン、ルンドベック、大塚製薬、ファイザー、サノフィ・アベンティス、サノビオン、武田薬品から、またCIBERSAM、Grups Consolidats de Recerca 2014 (SGR 398), the 7th European Framework Programme (ENBREC) およびStanley Medical Research Instituteから助成および謝礼を受けています。 グランデ博士は、フェレール社のコンサルタント、フェレール社とヤンセン・シラグ社の講演者を務めている。 Dr. Berkは、スタンレー医学研究財団、MBF、NHMRC、NHMRC Senior Principal Research Fellowship grant 1059660、Cooperative Research Centre、Simons Autism Foundation、Cancer Council of Victoria、 Rotary Health、 Meat and Livestock Board、Woolworths、 BeyondBlue、 Geelong Medical Research Foundation、 Bristol-Myers Squibb、 Eli Lilly、 GlaxoSmithKline、 Organon、 Novartis、 Mayne Pharma および Servier から助成金/研究支援を受けています。 アストラゼネカ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ、イーライリリー、グラクソ・スミスクライン、ルンドベック、ファイザー、サノフィ・シンセラボ、セルヴィエ、ソルベイ、ワイスのスピーカー、アストラゼネカ、ブリストル・マイヤーズスクイブ、イーライリリー、バイオアドバンティクス、メルク、グラクソ・スミスクライン、ルンドベック、ジャンセンシラッグ、セルヴィエのコンサルタントとして活動しています。 NACおよび関連化合物の精神科適応症に関する2件の仮特許の共同発明者であり、精神衛生研究所に譲渡されているものの、商品化された場合には個人的な報酬が発生する可能性があります。 ビルマハー博士は、NIMHから研究支援を受け、ランダムハウス、リッピンコット・ウィリアムズ&ウィルキンス、アップトゥデイトからロイヤルティを受け取っています。 Dr. Tohenは、AstraZeneca、Abbott、Bristol-Myers Squibb、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Johnson & Johnson、Otsuka、Roche、Lundbeck、Elan、Allergan、Alkermes、Merck、Minerva、 Neuroscience、Pamlab、Alexza、Forest、Teva、Sunovion、Gedeon RichterおよびWyethからコンサルタントとして依頼されています。 また、配偶者はリリーの元社員（1998-2013年）である。 Suppes博士は、NIMH、VA Cooperative Studies Program、Pathway Genomics、Stanley Medical Research Institute、Elan Pharma International、Sunovionから助成金を、Lundbeck、Sunovion、Merckからコンサルティング料を、Medscape Education, Global Medical Education、CMEologyからCMEと謝礼を、Jones and Bartlett、UptoDateからロイヤリティー、Lundbeck, Sunovion, Merckから旅費償還を受領しています。 他の著者は、商業的利害関係者との金銭的関係を報告していない。
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