ミニレビュー。 Toll-like Receptors (TLRs)

TLRs and Innate Immunity

Toll-like receptor (TLRs) は自然免疫反応において必須の構成要素の一つで、侵入した病原体を認識・防御する上でキーファクターを占めている。 TLRは膜貫通型の受容体で、細胞表面またはエンドソーム小胞に局在することができます。 マンノース（CD206）、NOD、NALP受容体とともにパターン認識受容体（PRR）ファミリーに属します。

トール様受容体は、植物から哺乳類まで保存されている自然免疫系に必須のタンパク質ファミリーである。1996年と1997年にLamaitreらは、ショウジョウバエの発生を背面から制御する遺伝子Tollが、真菌やグラム陽性菌に対する自然免疫応答にも関わることを示した（1, 2）。 この役割は、Tollの細胞内ドメインがインターロイキン-1B受容体と構造的に類似していることと一致していた。

ほぼ同時期に、JanewayのグループはショウジョウバエTollの哺乳類ホモログの1つ（後にToll様受容体4（TLR4）と呼ばれる）をクローニングした。 彼らは、TLR4の優性活性型がNFkBおよびNFkB依存性の炎症性遺伝子を刺激できること、そしてTLR4がCD80の発現を誘導することを観察した(3)。

共刺激分子 CD80 の発現はナイーブ T リンパ球の活性化に必要であり、TLR4 によるその誘導は、自然免疫系がナイーブ T リンパ球の極性化に関与し、適応免疫を活性化する最初の証拠となった (3)． これらの遺伝子は、その機能と配列からクラス分けされる。 すべて膜タンパク質であるが、一部の TLR は細胞内小胞に局在する。

TLR の発現は非常に幅広く、複数の種類の TLR を発現する組織もあるが、発現レベルが最も高く、発現範囲が広いのは自然免疫に関与する組織である (4).

TLR-associated Molecules

TLRの細胞内ドメインはIL-1受容体と類似していることからToll/IL-1（TIR）と呼ばれ、細胞外部分にはロイシンリッチリピート（LRR）ドメインが存在する。 TIRはシグナル伝達に関与することが知られており、LRRは同族リガンドを直接認識すると考えられている

リガンドが結合すると、TLRは二量体化するか他の受容体と結合する。 TIRドメインは、他のTIRを含む細胞内タンパク質と相互作用する。

TIRドメインを含む4つの細胞内アダプタータンパク質が記載されている。

• MyD88
• TRIF (or TICAM-1)
• TIRAP (or MAL)
• TICAM-2 (or TRAM)

MyD88とTRIFは2つの独立した信号経路を定義し、MALとTICAMがブリッジ分子としての役割を担っている。

TLR シグナル経路

TLR Signaling

TLR3 を除くすべての TLR は MyD88 を介してシグナル伝達が可能である。 しかし、TLR2とTLR4はMyD88をリクルートするためにTIRAPを必要とする。 MyD88はIRAK1とIRAK4をリクルートし、IRAK1はリン酸化されるとMyD88から解離する。 次に、IRAK1 と IRAK4 は TRAF6 と相互作用し、NFkB 経路、AP1、IRF5 を活性化し、最終的に炎症性サイトカインの転写を刺激する。

この役割を果たすために、TRAF6 は MAP キナーゼを介して AP1を活性化しながら IRF5 を直接リン酸化させる。 NFkBがそのIKB阻害剤から解放されるには、IKBキナーゼ（IKKa/IKB/NEMO）に作用するTAK1およびTABタンパク質のTRAF6からのリクルートが必要です。

TLR7, TLR8, およびTLR9はMyD88を通してタイプI IFNシグナルを誘発する。 この場合、MyD88はIRF1を直接活性化し、TRAF6とTRAF3の相互作用を通じて間接的にIRF7を活性化すると考えられている。

MyD88 を通じて作用する代わりに、TLR3はTRIFを通じてシグナル伝達を行う。 しかし、この経路は結局、同じエフェクターを活性化する。

TLR4は、細胞内アダプター分子としてMyD88とTRIFの両方を使用する点でユニークである。 また、TLR4は、TRIFをリクルートするためにブリッジ分子のTRAMを、MyD88をリクルートするためにTIRAPを必要とする。

興味深いことに、TLR4は同じ区画からではなく、両方の経路を順次使用しているようだ (5)． TLR4 が LPS と結合すると、TIRAP がリクルートされ、次に細胞膜から MyD88 シグナルをリクルートしてサイトカインの転写を活性化する。 LPSはまた、エンドサイトーシスによるTLR4の内在化を促進し、このイベントによってMyD88シグナルがオフになります。 この時点で、内在化したTLR4はエンドリソソームコンパートメントからシグナルを発し続けますが、今度はTRAM/TRIFを介して作用し、インターフェロン遺伝子の転写を引き起こします

TLRを含むパターン認識受容体の詳細については、パターン認識受容体のウェブページで、利用できる抗体の範囲を確認してください。

• Lemaitre, B. et al. (1996) The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adult.
  Cell.B. (1996)は、ショウジョウバエの成虫における強力な抗真菌反応を制御する。 86:973-83
• Lemaitre, B. et al. (1997) Drosophila host defense: Different induction of antimicrobial peptide genes after infection by various classes of microorganisms.（ショウジョウバエの宿主防御：様々なクラスの微生物による感染後の抗菌ペプチド遺伝子の誘導の違い）.
  Proc Natl Acad Sci U S A. 94:14614-9
• Medzhitov, R. et al. (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signal activation of adaptive immunity.
  Nature.Odyssey (1999) Drosophila Toll タンパク質が適応免疫の活性化をシグナルする。 388:394-7
• Zarember, K.A. and Godowski, P.J. (2002) Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines.
  J. Immunol. 168:554-561
• Barton, G.M. and Kagan, J.C. (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization.
  Nat Rev Immunol. 9:535-42

Further reading

1. Montero Vega, M.T. and De Andrés Martín, A. (2009) The significance of toll-like receptors in human diseases.
   Allergol Immunopathol(Madr.).Allergol Immunopathol[2009年]。 37:252-63
2. Montero Vega, M.T. and De Andrés Martín, A. (2008) Toll-like receptors: a family of innate sensors of danger that alert and drive immunity.
   Allergol Immunopathol(Madr). 36:347-57
3. Uematsu, S. and Akira, S. (2008) Toll-Like receptor (TLRs) and their ligands.
   Handb Exp Pharmacol. :1-20
4. Bauer, S. et al. (2009) Pattern recognition by Toll-like receptors.日本におけるTLR受容体研究の現状と課題.
   Adv Exp Med Biol. 653:15-34
5. Schmidt M. et al (2010) Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel.
   Nat Immunol. 2010年8月15日。