世界中の何百万人もの人々が、胸やけ、胃炎、胃潰瘍などの症状のためにプロトンポンプ阻害剤を使用しています。 このたび、スウェーデンのカロリンスカ研究所の研究者らが、これらの薬剤の長期服用が認知症の発症リスクを高める可能性について報告しました。 彼らの研究「Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme-A plausible missing link for their association with incidence of dementia」は、Alzheimer’s & Dementiaに掲載されています（※730）「いくつかの薬剤疫学研究において、Proton pump inhibitors (PPI) は認知症のリスクを大幅に増加することが示されています。 しかし，その根本的なメカニズムは分かっていない。 今回、PPIが認知症リスクを高めることを説明する、これまでにない作用機序を発見したことを報告する」と研究者らは述べています。「アセチルコリン（ACh）の生合成を担うコリン作動性コア酵素、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）に対して、PPIの高度in silicoドッキング解析と詳細酵素学評価を実施した」とあります。「本報告は、PPIがChATの阻害剤として作用し、高い選択性と生体内血漿中および脳内濃度をはるかに下回る前例のない効力を持つという有力な証拠を示しています」。”
「プロトンポンプ阻害剤が、アルツハイマー病などの症状に重要な役割を果たす神経伝達物質アセチルコリンの合成に影響を与えることを示すことができました」と、神経生物学・介護科学・社会学部上級研究員のTher Darreh-Shori博士が述べています。 「この病気には有効な治療法がないため、危険因子を避けることが重要です。 プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、粘膜を形成する細胞から酸性の水素イオンを輸送するポンプを阻害することで効果を発揮します。 ポンプが働かなくなると、酸が減少し、最終的に組織に与える腐食性のダメージが軽減されます。 研究者らはまず、3Dコンピュータ・シミュレーションを用いて、異なる活性物質に基づく6種類のPPI変異体が、神経伝達物質であるアセチルコリンを合成するコリン・アセチルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素とどのように相互作用するのかを調べました。 神経伝達物質であるアセチルコリンは、神経細胞間の信号伝達のために必要な物質ですが、十分な量のアセチルコリンが作られないと機能しません。 シミュレーションの結果、試験した薬剤はすべてこの酵素と結合することができました
次に研究者は、この結合による効果を分析しました。 その結果、すべての薬剤が酵素を阻害し、アセチルコリンの産生を減少させることがわかり、結合力が強いほど阻害効果も強くなることがわかりました。 オメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾールを活性物質とする薬物が最も親和性が高く、したがって酵素を最も強く阻害し、一方、変種のパントプラゾールとランソプラゾールは最も弱い。
これらの実験室での観察が体内で起こることを表しているかどうかを検証する補完的研究が現在必要とされている。 しかし、Darreh-ShoriはすでにPPIの使いすぎに注意を促しています。
「より高齢の患者や、すでに認知症と診断されている患者には特に注意が必要です」と、彼は述べています。 「また、アセチルコリンは運動神経伝達物質として不可欠であるため、ALSのような筋力低下疾患の患者にも同じことが言えます。 このような場合、医師は最も効果の弱い薬剤を用い、最小量、最短期間で処方する必要があります。 しかし、私たちの神経系は短期的な影響にかなり柔軟に対応できるため、薬を限られた期間、本当に必要なときに使用する限り、高齢者でも薬を正しく使用することは安全であることを強調したい」
と述べています。