ヒトパピローマウイルス（HPV）による子宮頸がんに対する4価ワクチンは、HPV6、11、16、18型と因果関係のある高グレード子宮頸部異形成（CIN 2/3）や子宮頸がん、高グレード外陰部異形成（VIN 2/3）や外陰イボの発現を予防します。
ヒトパピローマウイルス（HPV）は、長さ8000塩基対の円形DNA分子からなり、2分子のタンパク質外被で包まれています。 120種類以上が報告されていますが、そのうち子宮頸がん発症のリスクが高いとされているのは15種類のみです。
感染性粒子が小さな切れ目を通って上皮の基底層に到達すると、このサイクルが始まります。 そこで、細胞に付着し、浸透する。
HPV 感染は無症状で、ほとんどの症例は自然に治癒し、最初の1年間で70%、最初の2年間で90%が再感染を防ぐことができます。 残りの割合は、低悪性度の前癌病変につながる腫瘍性上皮性変化へと進行し、60％の症例で自然に治癒します。 残りの症例は高悪性度の前がん病変に進行し、治療しない場合は30～40年かけて進行する子宮頸がんにつながる可能性があります。
HPV はほとんど性行為によってのみ感染します。 女性における有病率は、地域差はあるものの、全世界で30-35歳代で10-15％となっています。 スペインでは、下位セグメントの平均レートは約3％です。 若い年齢では、その割合は高いが、これらのウイルスの存在のほとんどは、1〜2年以内に後遺症を残さずに自然に消滅する。
HPVワクチン
4価ワクチンは、HPV6、11、16および18型に起因する高グレードの子宮頸部異形成（CIN 2/3）、子宮頸がん、高グレードの外陰部異形成病変（VIN 2/3）および外性器いぼ（尖形コンジローム）の予防に適応されます。
HPVワクチンの究極の長期目標は、浸潤性子宮頸がんの予防です。 その他の関連する目標としては、外陰部、膣、肛門、陰茎、そしておそらく中咽頭といった他のHPV関連がんの予防が挙げられます。 短期・中期的には、子宮頸がんの前駆病変である子宮頸部上皮内新形成やCIN、特に必要な前駆病変であるCIN 3を予防することを目的としています。 また、4価ワクチンにより、HPV6型および11型による性器いぼ/コンジロームや呼吸器乳頭腫症の再発を短期間で予防できる可能性があります。
4価ワクチンは、6、11、16、18型のウイルス様粒子（VLP）を含み、アジュバントとしてアルミニウム塩が用いられています。 臨床開発後の推奨接種スケジュールは、0.5mlを3回筋肉内投与することです。 1回目の投与から2ヵ月後に2回目を、6ヵ月後に3回目を投与します。 ブースター投与は必要ない（図1）。
図1 4価HPVワクチンの投与量
このワクチンは16～26歳の女性および9～15歳の男女に適応があります。
作用機序
このワクチンは、HPVに結合して中和することにより、ウイルスの感染プロセスを阻害し、上皮の標的細胞への侵入を防ぐ特異的な抗体の形成を誘導するものである。
非感染性組換え4価ワクチンは、HPV6、11、16および18型のL1主要キャプシドタンパク質を高度に精製したVLPから調製されています。 VLPはウイルスのDNAを含まず、細胞に感染したり、繁殖したり、病気を引き起こすことはありません。 HPVはヒトにしか感染しないが、パピローマウイルス類似体を用いた動物実験から、L1 VLPワクチンの効果は体液性免疫反応の発現によってもたらされることが示唆されている（図2）
図2.HPVワクチンの有効性 5504>
ワクチンに含まれるHPV型について：
- HPV16および18は、閉経前の若い女性における高悪性度子宮頸部異形成（CIN 2/3）やin situ腺癌（AIS）の約70％の症例、高悪性度外陰部異形成（VIN 2/3）の約70％に関与しています。 また、HPV16および18は、高悪性度の扁平上皮病変（VaIN 2/3）の大部分に関与しています。 ワクチンに含まれていない他のHPV型は、CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3の残りの症例の20-30%に関与しています。 CIN 3は、浸潤性子宮頸がんの直接的な前駆症状として認められています。 VIN 3は、発がん性HPV型に感染した閉経前の若い女性における外陰がん発症の主要な危険因子です。
- HPV 6および11は、性器いぼの症例の約90％に関与します。
- HPV 6、11、16および18は、CIN 1または低品位の子宮頸部異形成の35～50％に関与しています。
安全性と有効性
ワクチンの有効性は、HPV感染の有無を事前にスクリーニングせずに募集し接種した16～26歳の女性計20,541人を対象に、4つの無作為化二重盲検プラセボ対照第IIおよび第III臨床試験で評価されたものです。
主要評価項目は、HPV 6、11、16または18に関連する外陰部および膣の病変（性器いぼ、VIN、VaIN）およびあらゆるグレードのCIN（プロトコル013、FUTURE I）、HPV 16または18に関連するCIN 2/3 およびAIS（プロトコル015、FUTURE II）、HPV 6、11、16または18に関連する持続感染（プロトコル007）およびHPV 16に関連する持続感染（プロトコル005）としました。
中等度から高度の異形成であるCIN 2/3は、子宮頸がんの代替臨床マーカーとして臨床試験で用いられました。
副作用
臨床試験において、副作用による脱落者は0.2％に留まりました。 主な副作用は以下のとおり：
- 非常に多い：
– Pyrexia.
– 注射部位：紅斑、疼痛、腫脹。 - 頻度：
-注射部位：出血、そう痒症 - 頻度：1%未満：呼吸器、胸部及び縦隔障害
- 非常にまれ：
気管支痙攣。 - 皮膚および皮下組織障害：
– 蕁麻疹
HPV感染は無症状で、ほとんどの症例は自然に治癒する：最初の1年間で70%、最初の2年間で90%ワクチンにより特異的な抗体が形成され、HPVと結合してウイルスの感染過程を妨げ、中和して上皮ターゲット細胞への侵入を阻止します。