慢性腎臓病（CKD）の疫学像は、過去20年間に劇的な変化を遂げました。 当初は古典的な腎症（糸球体症、嚢胞性疾患、間質性腎症）などの発症率の低い疾患や専門的な医療分野（腎臓内科）に限られていたが、現在は高齢化と本態性高血圧（HT）、糖尿病、血管疾患などの3つの高流行疾患により、人口のかなりの割合がCKDに罹患していると言われている。 プライマリーケアを中心に複数の専門医が受診する患者の多くがCKDを有しています。 透析や移植による腎代替療法を受けている末期腎不全（ESRD）患者は、公衆衛生上の問題であるCKDの氷山の一角とみなされています。 実際には、腎硬化症は非特異的な臨床像を持つ実体であり、CKDを持つ高血圧患者を、病理の他の認識可能な原因がない患者と一緒にしている。 血管の変化は血管収縮、糸球体の虚血（糸球体房の収縮と局所的または全体的な硬化）、そしてある部分では間質性線維化と尿細管萎縮を生じる。 他の著者は、求心性細動脈のヒアリン化が、最初は血管拡張、糸球体肥大、長期的には糸球体硬化病変を引き起こし、蛋白尿の発現と疾患の進行を促すと指摘している。 これらの異常は、黒人患者でより頻繁に見られます。4-7
HTとの因果関係については、まだ議論の最中です。 治療されたHTがESRDにつながるかどうかはまったく不明である。8-10 そのため、一部の著者は、腎構造異常が高血圧に先行し、腎硬化症は自己調節能力の喪失した糸球体前腎微小血管の内在的過程であると仮定している。 この異常は、過剰な糸球体前血管収縮3,7または求心性動脈管の持続的な血管拡張をもたらすであろう。長期的には慢性的な腎血流障害が高血圧と腎不全につながる。
米国では、欧州とスペインと同様に血管性腎症はESRDの2番目に多い原因である。 しかし、この観察は組織学的に確認された症例はごくわずかである。 腎硬化症の診断は、通常、他のタイプの腎症や他の可能性のある臨床状況（高齢、長年の高血圧、左室肥大、もともと軽度の腎不全、蛋白尿が0.5〜1g/日未満）を示唆する徴候がない場合には除外により行われます。 糖尿病性腎症と同様に、診断確定のために腎生検に頼ることはほとんどない。 11,12 原発性糸球体腎症や糖尿病性腎症と比較すると、多くの場合、腎不全の進行は緩やかで、特に白人の場合、腎不全の進行は緩やかです。 HTが適切にコントロールされていれば、腎機能は長期にわたって安定した状態を保つことができます。 しかし、判断が難しいが、おそらくごく一部の症例では、ESRDに達するまで病気が進行する。12,13 腎不全患者において、血管性腎症は、わが国の腎臓内科への病院受診の最も多い適応症となっている。 CKD患者の39％がこの疾患を発症しており、糖尿病性腎症（20％）および糸球体性腎症（14％）を上回っています。14 病気の進行を伴う患者の割合は少ないものの、その高い有病率は、ESRDの第2位の原因として正当化されています。 15-17 AASK試験では、蛋白尿が0.3g/日以下で、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE-I）であるラミプリルを投与された患者は、疾患の進行が遅かったことが示された。 この研究では、70歳以上の年齢は腎不全の進行と逆相関する因子であった18,19
白人の中では、おそらく遺伝的に素因のある人に、臨床経過が好ましくない患者さんが数例いるだけである。 大動脈や主な腎動脈に動脈硬化病変があり、2型糖尿病、高尿酸血症、脂質異常症などを併発すると、病気の進行が助長されることがある。 ESRDの発症年齢は、アフリカ系アメリカ人では45～64歳であるのに対し、白人系アメリカ人では65歳以上です。2,3
この10年間で、他の部位に血管疾患を有する65～70歳以上の患者さんでも本症と診断されるようになってきました。 これらの場合、腎硬化症は腎細動脈におけるびまん性動脈硬化症の現れである可能性がある20。また、心血管疾患の併存が腎不全進行の危険因子であることが指摘されている。 Elsayedらは、Atherosclerosis Risk in Communities StudyとCardiovascular Health Studyに含まれる13,826人を対象にした研究で、ベースライン時の心血管疾患がCKD発症を予測することを明らかにした（HR = 1.75, p 21
腎硬化症に関するオリジナル研究がNEFROLOGIA今号で発表されたことは、このテーマに関する発表数が少なく、腎疾患のシンデレラと言われているだけに歓迎すべきだろう22。 Roblesら23は、腎臓内科外来で17年連続（1991〜2007年）治療した高血圧患者479人のレトロスペクティブな解析を実施した。 このクリニックは人口約65万人の地域を担当しており、この期間に5,071人の患者が不特定の疾患の治療を受けたため、この疾患の全体的な有病率を決定することはできない。 診断は、1日1gを超える蛋白尿を認めた60人（12.5％）の患者を除いて、臨床基準に基づいて行われた。 患者の平均年齢は66歳で、57％が男性であった。 また、34％が糖尿病を患っていた。 研究の基本的な目的は、5年間の連続した3つの期間において、本疾患の発展的な意味合いを検討することであった。 著者らは、腎硬化症の平均発生率は人口100万人あたり44例（PMP）であり、1991-1995年の31.8PMPから1996-2000年の32.1PMP、2001-2006年の54.4PMPと、徐々に増加していることを検証している。 平均年齢は、それぞれ69歳、65歳、67歳と “J “カーブを描いていた。 合計53人（11.1%）の患者が腎代替療法を開始した。 このような治療が始まる前の死亡率は、それぞれ4、16、19％であった。 著者らは、直近の予防治療対策が理論的に優れていたにもかかわらず、本疾患の発生率は近年増加していると結論付けた。
過去20年間、平均寿命が継続的に延び、ステージ5のCKD患者の透析プログラムへの参入が許容されてきたため、65歳以上の患者がこれらのプログラムにおける最大の集団となった。 ESRDの主な原因は、血管性腎症、糖尿病、65歳以上の患者に多い原因不明のCKDである24。原因不明の症例のかなりの割合が高血圧性腎症に相当すると思われる。 したがって、このプロセスの真の有病率は不明である。 前述の研究と同様に、患者の組み入れは通常、臨床基準のみによって行われ、しかも研究間で統一されていない。 臨床-病理学的相関は、糖尿病性腎症患者において記述されたものよりも明白ではない。
腎硬化症において、臨床マーカーは、腎症が確立した糖尿病患者（糖尿病網膜症、1g/日を超える蛋白尿、腎不全）において記述されたものよりも一貫性がない（表1）。25 しかし、腎臓内科の外来で治療を受けているステージ3〜4のCKDで70〜75歳以上の患者の多くが、腎硬化症の症例に相当する可能性がある14。
ESRDに進行する患者の割合も不明である。 病気が進行することはほとんどないため、臨床状態が良好な患者は退院してしまい、追跡調査から外れてしまうケースが少なくない。 このことが，Roblesらの研究（11.6％）と，わが国で実施された多施設共同前向き研究（ベースラインの「歴史的」腎硬化症例を除外し，1年間の発症例（n＝430）のみを対象）の進行度の差を説明する可能性がある。 2年間のモニタリング後の予備的な結果では、進行はわずか3.9%の患者にしか観察されず、進行の顕著なマーカーはベースラインのSBPが高いことと、関連する心血管イベントの発生率が高いことである26
最近の二つの研究は、少なくともアフリカ系アメリカ人におけるこの疾患の病因に新しいアプローチを提供した。 1,372 人の患者を対象とした Kao らによる研究では、糖尿病のない患者における高血圧性腎硬化症に続発する ESRD の存在と、染色体 22 上に位置する非筋肉タンパク質ミオシン IIA の重鎖をコードする MYH9 遺伝子のいくつかの多型の間には密接な関係があることが明らかになった27。 Koppらの研究では、この遺伝子の多型と特発性巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の有無やHIV感染による二次感染との間に全く同じ関連があることが報告されています。28 別の研究では、Freedmanらが、高血圧性腎症およびESRDを有するアフリカ系アメリカ人696人と、CKDのない対照者948人を比較して、MYH9遺伝子多型の存在を確認した29。上記のMYH9遺伝子多型は白人には少ないが、研究が進んでいるので、病気のマーカーにもなり得るかどうかは断定できない。 初期にはミオシンIIAが主にポドサイトに存在し、構造的な異常を引き起こすと考えられている。 最近、ポドサイトの損失と機能不全が本疾患の病因に関与していることが報告されている。29-31
これらの研究に基づいて、いくつかの論説では、腎硬化症はもはやHTに続発する疾患と見なすべきではない、と述べられている。 少なくともアフリカ系の患者の間では、遺伝に基づく疾患であるようだ。 この遺伝子の多型は、同じ組織学的グループ（FSGSを含む）に分類される様々な腎疾患のマーカーとなる可能性がある。 この疾患群には、特発型、HIV感染でみられるような崩壊型に加え、原始的な腎疾患である高血圧性腎症も含まれる可能性がある。 32-35
しかし、これらの知見にはまだ多くの不明な点がある。 言及された研究は、腎生検で確認されていない腎硬化症の患者を対象に行われたものである。 腎硬化症の臨床診断では，悪性高血圧症，虚血性腎症，アテローム塞栓性腎症，ある種の原発性糸球体腎症の症例が隠されていることがある。 このことは、腎生検を受けた患者数が多い唯一の研究であるAASK研究の症例を再評価する機会であるとともに、この遺伝子多型と疾患進行の関係をさらに評価する前向き研究を計画する必要性を示している
白人では、まだほとんどすべてがなされなければならない。 これらの、あるいは他のMYH9遺伝子多型が疾患に関与している可能性を裏付ける研究はない。 組織学的にFSGSを支持し，蛋白尿が多く，MYH9遺伝子に異常があるアフリカ系アメリカ人に見られる腎硬化症が，白人に多く見られる，高齢者，血管合併症が多く，蛋白尿が少なく，CKDの進行がまれな患者と同じタイプのプロセスであるかどうかは分からない。 この過程は単に腎臓の老化の拡大である可能性もある。
最後に、10年以上前に行われたいくつかの研究で、白人における腎硬化症とACE遺伝子のDD遺伝子型との直接的関係が検証されていることに注目すべきである。 D対立遺伝子は腎硬化症を有する高血圧患者で優勢であるように見え，進行のマーカーとなり得るものであった。 患者数は少ないが、組織学的な裏付けや腎障害のない高血圧患者の対照群も含まれていた36,37
以上のことから、今後は病気の本質を知り、ステージ5のCKDに進行する症例の割合を制限できる、フォローアップ間隔の長い前向き研究を企画する必要があると思われる。 進行のマーカーを分析するには、上記の古典的な臨床マーカーと遺伝子マーカーの両方を含める必要があり、少なくとも無作為に選ばれた集団のサブセットでは、病気の組織学的確認を得ることが合理的かもしれない。 これは、これまでに処方された腎保護および心臓保護治療（レニン・アンジオテンシン系遮断薬、脂質低下剤、抗血小板剤など）が本当に予防的役割を果たしたかどうかを認識するための基礎となるものである。 また、血圧を130/80mmHg以下に下げるという目標が本疾患に有効かどうかを明らかにし、他の潜在的な治療目標を検討することも有用である。
KEY CONCEPTS
1. 腎硬化症は、慢性腎臓病と本態性高血圧症で、他に腎臓病の原因がない患者に見られる。
2. 腎硬化症は、わが国では末期慢性腎臓病の原因の第2位、腎臓内科病院受診の第1位を占めている。 3. 高血圧との因果関係はまだ議論の余地がある＜2269＞＜9411＞4.白人では、腎不全の進行はほとんどの場合、まれである＜2269＞＜9411＞5.腎硬化症は、慢性腎臓病の末期症状である＜2269＞＜9411＞6.腎臓病が進行すると、腎臓病が悪化する＜2269＞。 進行の要因はあまり認識されていない。 通常言われている要因は、黒人の人種、診断時の腎不全の程度、収縮期血圧、蛋白尿の程度、関連する心血管疾患の併存程度である
6. 目標血圧を300mg/gとする根拠はない
6.） 脂質低下剤や抗凝集剤の腎保護効果については、さらなる研究が必要である。
7. アフロ・アメリカンではMYH9遺伝子の多型により疾患との関係が判明している。 組織学的な裏付けのあるプロスペクティブな研究は、アフロアメリカンの患者ではなく、進行の条件となる臨床的、遺伝的マーカーを認識するために必要である。
表1. 腎硬化症の診断。 疑われる臨床データ