トランスサイレチン型心アミロイドーシスの診断と治療。 Progress and Hope｜Revista Española de Cardiología

トランスサイレチンアミロイド症の診断臨床像

アミロイドはあらゆる心筋構造に浸潤する可能性がある1）。 一般に、アミロイドの沈着は心室壁の厚みを増加させ、拡張性が徐々に低下し、重篤な拡張機能障害につながる。 そのため、ATTRは拘束性心筋症の原因として伝統的に含まれてきた。

しかし、ATTRの臨床スペクトルはより広く、より不均一である。 ATTRの最も一般的な症状はHFである。 前述のように、2015年に私たちのグループが発表した研究では、HFpEFで入院した60歳以上の患者のかなりの割合（13％）で、99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid（99mTc-DPD）シンチグラフィーに基づくプロトコルがATTRwtの診断に有用であることが示唆されました10 この結果に基づき、99mTc-DPD シンチグラフィーがHFに関するヨーロッパの2016年の指針にATTR患者の識別に役立つツールとして記載されています14。 しかし，アミロイド沈着が進むと収縮機能が悪化し，その結果，ATTRは異なる程度の収縮機能障害を伴うことがあるため，HFpEF患者のみでATTRを疑うべきではない＜850＞＜308＞トランスサイレチンアミロイド症は肥大型心筋症（HCM）の表現型であるため，混同することがある． 最近のフランスの多施設共同研究では、HCM患者の5％がATTRmを有すると報告されている15。しかし、我々の結果はこの高い割合とは一致せず、これはフランスに黒人の人口が多いことと関係しているのかもしれない。 洞房結節と房室結節へのアミロイド浸潤1 は、ペースメーカー植え込みの必要性を示すかもしれない（表1）。 先に述べたスペインとイタリアで行われた研究では、この病気の患者の7%で伝導障害がATTRwtの最初の症状であった13

心房性不整脈もATTRwtの患者では非常に多く13（図2A）、病気の最初の症状は脳卒中になる可能性がある4。 850>

図2.非弁膜症性心房細動（AF）13（図2A）。

トランスサイレチン心アミロイドーシス（ATTR）の診断技術。 A：野生型トランスサイレチンアミロイドーシス（ATTRwt）患者の心電図、心房細動と下線部の偽陰梗塞パターンを示す。 B：Val30Met変異型トランスサイレチンアミロイドーシス患者の心エコー図。著しい同心円状の左室肥大と軽度の心嚢液貯留を認める。 C：ATTRwt患者の縦断的領域歪み。頂端セグメントでは値が保たれ、基部および中室セグメントでは値が低下していることがわかる。 D, ATTRwt患者の99mTc-DPD (99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid) スキャンでは、骨吸収より優れた両室吸収を示し、Perugini grade 3に相当する。

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最後に、ATTRと変性大動脈弁狭窄症が同一患者で併存しうることに言及する。 2016年，いくつかの研究がこの可能性に注目し，ある前向き研究では，大動脈弁置換術を受けた65歳以上の患者において，ATTRwtの有病率は6％であると報告された16。 この研究では、両者を有する患者は、ATTRwtを有さない患者よりも術後の予後がはるかに悪いことが示唆されました（追跡期間中央値2.3年後の死亡率50%対6.9%）16。また、低流量/低勾配の大動脈弁狭窄症の患者43人を対象に99mTc-DPDシンチグラムを用いた最近の研究では、ATTRwt患者5人を特定しました（有病率12％）。 17 重症大動脈弁狭窄症とATTRwtの患者には同じ人口統計学的プロファイルがあり、両疾患の患者に対する適切な治療はまだ決定されていない。

診断技術の有用性

ATTRの診断は日常臨床の課題である。 心電図や心エコーは診断に重要な役割を果たすが、新しい非侵襲的な技術がATTR患者の評価において重要な役割を獲得している。

心電図

低電圧と心臓アミロイドーシスとの関連は長い間議論の余地がないとされてきた3。 臨床で最も広く用いられている基準はQRS振幅1である。LVHの設定における心電図電圧の低さは疑いを持たれるべきであるが、ATTRの現代のシリーズにおける有病率は20%から25%という低さである3,4,13。 例えば、Sokolow基準（V1リードのS波＋V5またはV6リードのR波＜850＞1.5mV）を使用すると、有病率は46％から58％に増加する。 しかし、ATTR患者の20%までがLVHの心電図基準を満たすことがある。2,3

心アミロイドーシス患者のほとんどのシリーズにおいて、偽陰唇パターンが最も一般的な心電図所見である2,3,13（図2A）。 3

心エコー

心エコーはATTRの初期診断の要であるが、特異的な所見はない。3トランスサイレチン アミロイドーシスは通常、正常または小さな左心室と同心円状の肥大を伴っている3。 2004年に開催された第10回アミロイドとアミロイドーシスに関する国際シンポジウムでは、他のLVHの原因がない場合のALによる心疾患の心エコー基準として、心室間隔壁厚12mmをカットオフとしたLVHの存在が確立されました4。 この基準は後に他のアミロイドーシスに外挿され（図2B）、高い特異性をもたらしたが、感度は低かった。

同心円状のLVHが古典的に記述されてきたが、現在のシリーズでは約20%が非対称のLVHであることが示唆されている13

正常またはわずかに低下した左室駆出力（LVEF）と心臓アミロイドーシス間の古典的関連にもかかわらず2、LVEF範囲は大きく変動している8。 メイヨークリニックで行われた最近の研究では、LVEFは8であったのに対し、我々のシリーズではLVEF13でした。また、心臓アミロイドーシスにおける収縮機能の評価におけるLVEFの使用は、わずかに低下した値がすでに関連する心疾患を示しているため、制限されています。 この制限は、心機能を評価するより適切な指標として提案されている組織ドップラー速度、ストレインイメージング、心筋収縮率の使用によって克服することができる2

その他の古典的な心エコーの兆候は、右室肥大、心房拡張、軽い心嚢水、房室弁肥厚、房室壁の肥厚、心筋の粒状のきらめきがみられる3、6である。 しかし、これらの特徴のいくつかは、高度に選択された病期の患者シリーズで観察されたものであるため、疑いを立証するためにこれらすべてが存在する必要はない1

局所歪み画像は、ATTR患者の早期診断に非常に有用な手法である。 ATTR患者では、縦方向のひずみは基部および中室セグメントで低下するが、頂部セグメントでは保存される18 (図2C)。 この典型的なパターンは、他の心臓疾患とATTRの鑑別診断に有用である4

バイオマーカー

ATTRにおける脳性ナトリウム利尿プロペプチドN末端プロホルモン（NT-proBNP）とトロポニンの役割に関するデータは、ALに比べて少ない4。 ATTRのNT-proBNP値は一般的にALよりも低い4。これは、ALにおける軽鎖の直接毒性とATTRにおける原線維による組織損傷の2つの異なる病態生理学的メカニズムを反映するものである

最近、Mayo ClinicグループはALに適用されているのと同様の層別体系を提案した。 ATTRwt患者360人のコホートにおいて、両方のバイオマーカーが死亡率の予測因子であることが示された。 ステージIIIの患者（NT-proBNP > 3000 pg/mL and troponin T > 0.05 ng/mL）の生存期間中央値は20カ月であったが、ステージIとII患者の生存期間中央値は66カ月と40カ月（それぞれバイオマーカーなしまたは設定カットオフポイントよりバイオマーカー1つだけ上）であった。

心臓MRイメージング

心臓MRイメージング（CMRI）は構造および機能情報を取得し心筋組織の組成を特徴づけるために使用可能である3． CMRIはATTRの早期発見、および他の心臓病との鑑別診断に不可欠である。

CMRIによる組織の特徴づけは、以下の特徴に基づいている：

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  Late enhancement: 心内膜下のグローバルなパターンは、事実上、心臓アミロイドーシスの診断基準であるが、患者の約4分の1にしか存在しない。 他のパターン、例えばtransmural（最も一般的）またはpatchingも適合する（図3）。 高い感度と特異度にもかかわらず、晩期増強がない可能性があること（患者の15％）、そして我々の経験では、技術的理由による偽陰性の割合が無視できないことを考慮すべきである。19

  
  図3.

  トランスサイレチンアミロイドーシスにおける心臓MRイメージングによる晩期増強パターンの多様性。 AおよびB：変異型トランスサイレチンアミロイドーシス（ATTRm）患者の後期増強シーケンス、4室平面および中間レベルの短軸をそれぞれ示し、びまん性の病的な経壁ガドリニウム沈着が認められる。 CおよびD：ATTRm患者の後期増強シーケンス、4室および短軸底面レベル、それぞれパッチドパターンを有する病理学的ガドリニウム沈着を示し、下中隔および下外側底面の焦点領域を有する。 EおよびFは、それぞれATTRm患者の4室平面および先端レベルの短軸における後期増強シーケンスで、基底部および中央前外側セグメントを除く広範囲な病理学的横断的沈着を示している。 Dr Jesús González Mirelis提供。

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ms ± 68ms; P = 0.01）20

定量的T1マッピングおよびECV計算技術は、ATTRにおいて早期診断、臨床追跡、および治療効果評価に非常に有用である（図4）

心アミロイドーシスが疑われる患者に対する診断アルゴリズム。 99mTc-DPDシンチグラフィーのグレードシステム：グレード0、心臓の取り込みなし；グレード1、骨よりわずかに低い取り込み；グレード2、骨取り込みと同等の中程度の取り込み；グレード3、骨取り込みより優れた重度の取り込み。 ACV、脳卒中；AL、原発性軽鎖アミロイドーシス；AoS、大動脈弁狭窄症；ATTR、トランスサイレチン アミロイドーシス；ATTRm、変異型トランスサイレチン アミロイドーシス；ATTRwt、野生型トランサイレチン アミロイドーシス。 CMRI、心臓磁気共鳴画像、ECG、心電図、HCM、肥大型心筋症、HF、心不全、RCM、拘束型心筋症、TTR、トランスサイレチン。

Transthyretin合成の抑制

TTR肝臓の発現抑制については、small interfering RNA (siRNA) と antisense oligonucleotide (AO) 剤の使用という二つの研究ラインが進行中である。

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  siRNAは二本鎖のRNA分子で、メッセンジャーRNA配列に特異的に結合することで沈黙させ、タンパク質形成を阻止する。 パティシラン（ALN-TTR02）はTTR産生を80%減少させることが分かっており38、ATTRm患者ではTTR減少率は87%だった39。第2相試験では、12カ月および24カ月で心エコー、機能、分析パラメーターが安定しており、有望な結果を示している40。ATTRm患者の第3相神経学試験および心病変患者のサブアナリシス結果は2017年に予定されている（表2）。 もう一つの薬剤であるレブシラン（ALN-TTR01）は皮下投与で、siRNAを内包する脂質ナノ粒子がパティシランと異なる。 この薬剤は、心臓病を持つATTRm患者を対象とした第III相臨床試験の対象であった。 この試験は、治療群における死亡率が予想外に上昇したため、昨年中止された（表2）

  表2.

  トランスサイレチン心アミロイドーシスにおける主な進行中の臨床試験

  NCT01994889

  NCT02791230

  Diflunisal

  Doxycycline 100%

  。proBNPおよび腎機能
  調査した他のパラメータに改善なし
  60％の患者に皮膚合併症があり、30％が皮膚または胃腸の問題により退学

  第II相試験。 open-label, nonrandomized, prospective

  第II相試験。 オープンラベル、非ランダム、プロスペクティブ

  作用機序	化合物	試験	Design	患者（N）およびATTRサブタイプ	介入	主要評価項目	状況・結果
  TTR合成抑制	Patisiran (ALN->)TTR02）	NCT01961921	Phase II試験。 多施設共同	27 ATTRm (11心病変)	Patisiran 0.30mg/kgを3週間隔で2年間点滴静注	長期安全性。 副次的評価項目。 神経系疾患および心臓系パラメータへの影響＜206＞＜236＞忍容性の高い薬剤で、神経系および心臓の表現型において同様の安全性プロファイル＜4463＞Troponin I, NT-proBNPと心エコーデータは12ヶ月と24ヶ月で安定していた
  		NCT01960348 (APOLLO)	Phase III, 無作為化、二重盲検、プラセボ対照。 multicenter	225 atrm with neurologic involvement	Patisiran infusion vs placebo 2.The Pathilancer in Vogue (APOLLO) (206>	Patisiran infusion vs placebo) (206>	225 ATTRm in neurologic involvement (206>	ATTRm with neurologic involvement) (206>	APOLLO)1	mNIS+7の変化	2017年11月予定 心病変が予測される患者のサブ解析
  		NCT02510261	APOLLO extension study	Patisiran infusion versus placebo 2: 2:1を52週間投与	安全性及び長期副作用	継続中
  	Revusiran (ALN-TTR01)	NCT02319005 (ENDEAVOUR)	PhaseIII, プラセボ対照無作為化二重盲検法	206 ATTRm with heart involvement	Revusiran 500mg 5 d. 5, その後、毎週2年間、プラセボと比較	6m歩行試験および血漿TTR値の変化	Revusiran群での死亡率増加により中止
  	ISIS-TTRRX	NCT01737398	Phase II/IIIの実施。 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験	172 ATTRm 神経障害を伴うもの。 心臓病変を50％合併	ISIS-TTRRX 300mg SC 12時間おきに1週間投与。 その後毎週64週間、プラセボと比較	mNIS+7 および Norfolk quality of life questionnaire の変化	2017年9月予定 重度の血小板減少および出血の事例を報告 心エコーパラメータおよびNT-…LVH > 12 mmの高血圧でない患者において予想されるproBNP
  		TTR 心筋症のTTR特異的アンチセンスオリゴ核酸による治療	Phase II.を実施。 open label, non-randomized	20 ATTRm with heart involvement and ATTRwt	ISIS-TTRRX 300mg SC every 12 h/wk	Echocardiographic parameters and cardiac MRI vs historic controls	No deterioration in strain and decrease LV mass of about 5％ 6 patients completed 12 mo; 15人が6ヶ月間。 1名 TxC
  		NCT02627820	Phase II, open-label, nonrandomized	50 ATTRwt	IS-TTRRX 300mg SC 12h毎1wek.の投与。 その後、1週間ごとに18週間実施	Speckle Trackingで測定した歪みの変化	患者募集を開始せずに中止
  		TTRアミロイド心疾患に対するISIS-TTRRXによる第III相試験	490 ATTRwt および ATTRm で心臓病変のあるもの	IS-TTRRX 300mg SC 12 時間毎に 1 週間、その後毎週 16 週間プラセボを使用。 その後、毎週24ヶ月間	死亡、TxC、または心血管系の原因による入院	保留
  TTRの安定化	Tafamidis	第三相試験。 randomized, double-blind, placebo-controlled, 多施設共同	441 ATTRwt および ATTRm の心臓病変	Tafamidis 20mg または 80mg を 24 時間ごとに 30 ヶ月経口投与 vs プラセボ	All->ATTRwt および ATTRm の心臓病変。原因死亡率および心血管入院数	2018年2月終了
  		Extension Phase III NCT01994889	330 ATTRwt および ATTRm に心臓病変がある場合	Tafamidis 20 mg または 80 mg 24 hごと60 mo 経口投与	All-…原因死亡率および副作用発現率	2021年12月予定
  		NCT00935012	Phase II． 非盲検試験	31 ATTRwt または ATTRm p．Val122Ileに心病変がある場合	Tafamidis 20mg経口投与	Safety and Effectiveness	Ongoing until December 2021
  	NCT00294671	Phase III, randomized, double-blind, プラセボ対照、多施設	130 ATTRm with neurologic phenotype (50% with cardiac involvement)	Diflunisal 250mg orally every 12 h vs Placebo over 24 mo	NIS+7 at 24 mo	NIS+7 diflunisal vs Placebo 16.0.0.3（P 心筋梗塞患者における心室の厚みや歪みの減少なし vs プラセボ
  Elimination of deposits	Doxycycline + TUDCA/UDCA	NCT01171859	Phase II, 非盲検、非ランダム化、前向き	40 ATTR (ATTRm 25人、ATTRwt 13人、ドミノ肝移植2人)	Doxycycline 100 mg 12時間ごと + TUDCA 250 mg 8時間ごと、12ヶ月間。 その後6ヶ月間無治療＜206＞＜236＞増加＜206＞＜236＞14名が辞退＜4463＞皮膚有害反応、16名＜4463＞評価可能25名中68％が主要評価項目を達成＜4463＞12ヶ月目に全体の歪みが改善、6ヶ月後に無治療で悪化＜206＞＜3621＞＜6337＞NCT01855360＜206＞＜236＞第2相。 open-label, non-randomized, prospective vs historic controls	30 Cardiac ATTR amyloidosis (27 ATTRwt and 3 ATTRm)の症例。 歴史的対照群、ATTRwt患者14名	Doxycycline 100 mg 12時間ごと+TUDCA 250 mg 8時間ごと、18ヶ月間	6 ヶ月ごとの縦歪みの変化	22 名が試験を完了し評価可能 対照群と治療群で歪みの悪化が大きい 治療群で NT-proBNP が増加した。 対照群では測定せず
  		NCT01677286	Phase II、非盲検、非ランダム化。 プロスペクティブ	25 全身性アミロイドーシス（ATTRwt 6名、ATTRm 3名）	Doxycycline 100 mg 12時間毎、12ヶ月	Drug safety Response of affected organs	Worse of NT-	Worse of ATTRm	Worse for Advanced Amyloidosis (ATTRwt)
  		NCT01171859	45 35 with heart involvement; ATTRm25例、TxHを伴うATTRm5例、ATTRwt13例。 ドミノ肝移植患者2名	Doxycycline 100 mg 12時間毎+TUDCA 250 mg 8時間毎を12ヶ月間 その後6ヶ月間無治療で経過観察	薬剤反応と定義 25名で評価 68%が心臓反応あり NT-の上昇あり TUDCA 250 mg 8時間毎 TUDCA 250 mg 12時間毎ドミノ肝臓移植者2名		TUDCA 250 mg 12時間毎ドミノ肝移植者2名	副作用による離脱が多い 治療相で14名、無治療相で5名が中止
  		ATTR に対するドキシサイクリン＋UDCAの効果	The Phase II.の結果です。 非盲検、非ランダム化 プロスペクティブ	28 ATTR with cardiac involvement (27 ATTRm and 1 ATTRwt)	Doxycycline 200 mg/d 4 wk, then suspended 2 wk, その後、UDCA 750mg/日を12ヶ月間投与 その後、6ヶ月間無治療で経過観察	NT-proBNPと熊本スコアの変化	14%のみ試験終了、36%が12ヶ月間終了 NT-proBNPに変化なし。proBNP 6mo時、12mo時悪化 Stable LVH Worning of Kumamoto score at 12 mo
  		EGCG	NCT01171859	25 ATTRwt	600mg, EGCG 12ヶ月間	ECHO と心臓MRIの変化 (n = 14)	心臓MRIでLV mass 6% 減少 (P = 0.)03）＜4463＞ECHOによるLVEF、心筋厚、MAPSEは変化なし＜206＞＜3621＞＜6337＞＜236＞AntiSAP + CPHPC＜206＞＜236＞ NCT03044353 ＜206＞＜236＞Phase II, open label, randomized ＜206＞＜236＞40 ＜4463＞コホート1：心臓ATTRアミロイドシス＜4463＞コホート2: 化学療法6ヶ月後の原発性アミロイドーシス	AntiSAP + CPHPC毎月6ヶ月	Cardiac MRIとECHOでアミロイド負荷を軽減	2017年に開始

  AntiSAP+CPHPCを実施。 抗血清アミロイドP成分＋（R）-1–6-オキソ-ヘキサノイル］ピロリジン-2-カルボン酸; ATTRm、変異型トランスサイレチンアミロイドーシス；ATTRwt、野生型トランスサイレチンアミロイドーシス；BNP、脳ナトリウム利尿ペプチド；ECHO、心エコー図；EGCG、エピガロカテキン3ガレート；IV、静注。 LV、左心室；LVEF、左心室駆出率；LVH、左心室肥大；MAPSE、僧帽弁輪面収縮期伸展；mNIS、修正神経障害スコア；MRI、磁気共鳴画像；NIS、神経障害スコア。 NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs; NT-proBNP, amino-terminal pro-brain natriuretic peptide; SC, subcutaneous; TTR, transthyretin; TUDCA, tauroursodeoxycholic acid; TxC, heart transplant; TxH, liver transplant; UDCA, ursodeoxycholic acid.を含む。
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  AOは短い鎖状のオリゴヌクレオチドで、RNAと特異的に結合して翻訳や標的タンパク質合成を阻害する4。 ISIS-TTRRXは皮下投与型のAOで、健康なボランティアにおいて用量依存的にTTR値が75～90%低下することが実証されています4。ATTRmと神経学的表現型を持つ患者を対象とした第III相試験は2017年3月に終了し、その結果は同年末までに報告される見込みです。 しかし、米国食品医薬品局は、神経学的試験で重度の血小板減少症が発生した症例のため、ATTRwtおよび心疾患を有するATTRm患者を対象とした第III相試験の開始を延期しました（表2）。 神経学的研究の参加者の50％が心疾患を有していたため、この心疾患サブスタディの結果によって、第III相試験が再開されるかどうかが決定されます。 一方、非盲検の第II相試験の予備データもある。 この試験では、心疾患を有するATTRwtおよびATTRmの患者22名にISIS-TTRRXの週1回の注射が行われました。 41

トランスサイレチンの安定化

TTR四量体のサブユニットへの解離は、ATTR線維形成の重要なステップである。 850>

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  Tafamidisは経口投与の低分子化合物で、TTRのT4結合部位に結合し、タンパク質を安定化させ、その解離を防止することができます。 神経疾患の初期段階にあるVal30Met変異を有する125名のATTRm患者を対象とした無作為化二重盲検試験の結果が発表され42、欧州医薬品庁は2011年に神経疾患の進行を遅らせるオーファン医薬品として本剤の使用を承認しています。 最近のデータでは、4年以上の追跡調査後、少なくとも60%の参加者で神経学的安定を達成する有効性が実証されています。 現在までのところ、ATTRと心疾患での使用は限定的です。 ATTRmと異なる変異を持つ21名の患者を対象とした第II相試験では、NT-proBNPと心エコーパラメータが12ヶ月後も安定していることが示されました43。5年間のコホート試験のデータでは、3年半で安定しているATTRwt患者は少ないものの、本剤は20mgの用量で良好な忍容性が確認されました44。 ATTR-ACT試験は、ATTRm、ATTRwt、HF患者440人を対象に、タファミジス20mgおよび80mgとプラセボの有効性、安全性、忍容性を30カ月にわたって評価した第III相試験です。 主要評価項目は、病院での死亡率および入院率です。 その結果は2018年に期待されている3,27

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  Diflunisalは、in vitroでTTR分子を安定化する非ステロイド性抗炎症剤である。 スペインでは入手できないが、コンパッショネイトユースとして海外から医学的に要請することができる。 神経症状が主体で、半数以上が心疾患を有する患者を対象としたATTRmの第III相試験では、試験期間中の心エコーパラメータに有意差は認められなかった（表2）45。胃腸の副作用、腎不全、水貯留、高血圧の可能性があり、心疾患を有する患者には不適当である。 ATTR患者におけるジフルニサルに関するエビデンスは、非常に限られています。 1件の研究があるが、この研究は非ランダム化単一施設デザインで、フォローアップが少なく、患者数も少ない（n = 13）ため、限界がある。 最近、スペインのグループが、トルカポン(パーキンソン病の治療に使われる経口カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤)が、他の安定剤よりも高い親和性でATTRwtおよびVal122Ile患者のTTRにin vitroで結合する能力を持つことを証明した47。

アミロイド沈着物の除去

アミロイド沈着物は非常に安定しており、人間の生体はそれを除去する能力がほとんどないように思われます。 しかし、ALにおける化学療法のように、新たなアミロイドの産生を阻止する治療により、臓器特異的な速度で徐々に沈着物を除去することが可能である。 特に心臓のクリアランスは低く、今のところ退縮の証拠は乏しい。 ATTRのアミロイド心臓クリアランスを促進するために、現在いくつかの分子が研究されている：

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  ドキシサイクリン（一般的に使用されている抗生物質）は、アミロイド線維の形成を破壊する。 肝疾患の治療に用いられるドキシサイクリンとタウルソデオキシコール胆汁酸（TUDCA）の併用による相乗効果で、動物モデルでTTR沈着物の除去が実証されている。 20人の患者を対象とした第II相試験では、ドキシサイクリン／TUDCAによる1年間の治療後、心臓や神経の進行は見られず、安全性と忍容性のプロファイルも許容できることが示された。4 他の第II相試験では、ドキシサイクリン／TUDCA併用、ドキシサイクリン／ウルソデオキシコール酸、またはドキシサイクリン単独を用いてこれらの所見を確認しようとした 48-50 これらの研究の1つの予備結果は、治療群において負担による心機能の悪化が少ない、保護効果があることを示唆したものである。 これらの研究のうち別の研究では、40人のATTR患者において同様の所見が得られた。NT-proBNP、機能分類、LVEF、心筋厚のパラメーターなどは、12カ月で安定した値を示した（表2）。 しかし、これらの研究はすべて脱落率が高く（35％～44％）、その主な原因は副作用、特に日光過敏症や胃腸の愁訴（最大30％）だった。48-50

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  EGCG（エピガロカテキンガレート）は緑茶に最も多く含まれるカテキンで、アミロイド形成抑制や既存の堆積物を排除することが in vitro とマウスモデルで示されている4。 CMRIでは、25名の患者において、600mgのEGCGの毎日の投与が左室質量の安定化に関連することが示されました（表2）51

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  PRX004は、モノマー特異的エピトープおよびミスフォールドTTRに結合して作用するモノクローナル抗体です。 52作用機序の基本は、ALに使用されている抗体と同様である。 この抗体の第 II 相試験は、有望な結果を示しています。 この新しい抗体の第I-II相試験は2017年に開始される予定です。

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  アミロイド前駆体タンパク質の種類にかかわらず、すべての沈着物は血清アミロイド成分P（SAP）を含んでいます。 この分子を標的として、抗SAP抗体はマクロファージを介した補体依存性の反応を誘発し、マウスモデルで内臓アミロイド沈着物の主要な除去を引き起こすことが示されている。 ビスD-プロリン化合物CPHPCは、血漿中のSAPを中和することができ、抗SAP IgGとの同時投与により、抗体は組織中のSAPを含む沈着物に到達します53。2015年に発表された第1相試験では、心疾患を持たない全身性アミロイド症患者15人の肝臓の沈着を除去し、副作用がほとんどないことが示されました53。 ATTR心アミロイドーシスとALを有する患者を対象とした第II相試験が2017年に開始される予定です（表2）。

CONCLUSIONS

Transthyretin cardiac amyloidosisは診断頻度が増加している。 99mTc-DPDシンチグラフィーとCMRIは、ATTR患者を簡便かつ早期に特定するために使用できる技術の一例である。

現在、いくつかのATTR特異的薬剤が研究の最終段階に入っている。 したがって、ATTR心アミロイドーシスは近い将来、致死的な疾患ではなく治療可能な存在と見なされるようになると考えています。

FUNDING

この研究は、カルロス3世健康研究所とスペイン心臓病学会からの一部援助（E・ゴンサレス・ロペスへの研究助成2016）によって実施されました。 Carlos III Health Instituteからの援助は、欧州地域開発基金「Another Way to Make Europe」によるものである。

CONFLICTS OF INTEREST

E. González-Lópezは、ファイザーが主催する活動にスピーカーとして参加したことがある。 P. ガルシア-パヴィアは、ファイザーが主催する活動の講演者として、またアルニラム、プロテナ、ファイザーのコンサルタントとして、支払いを受けています。 E. González-López、A. López-Sainz、および P. Garcia-Pavia は、ファイザーが彼らの機関の研究プロジェクトに資金を提供したことを表明しています

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