カルバペネム系はすべて同じですか？

多剤耐性菌に対する懸念の高まりは、これまでのPharmacology Consultコラムでも取り上げてきました。 最新のカルバペネムであるドリペネムについては、2008年7月にレビューが掲載されている。

カルバペネムはカルバペネムであると信じている開業医もいる。 米国市場には4種類のカルバペネムが存在するが、それらはすべて同じものなのだろうか。 臨床的見地と薬理学的見地から、各薬剤にはそれぞれニッチがあり、臨床において特定のカルバペネムを選択することは厄介なことである。

イミペネム/シラスタチン（Primaxin、メルク）、メロペネム（Merrem、アストラゼネカ）、エルタペネム（Invanz、メルク）、ドリペネム（Doribax、オルソ・マクニール）はカルバペネム系のβラクタム抗生物質の4種で、その中でも、イミペネム（Imipenem）、メリペネム（Perrem）、エルメス（Merrem）、ドリブペ（dribax）は、カルバペネム系の中でも、イミペネム系の中でも、特に優れている。 1987年にイミペネム／シラスタチンが最初に承認され、その後1996年にメロペネム、2001年にエルタペネム、そして最近では2007年にドリペネムが承認されています。 これらの薬剤は、グラム陽性、グラム陰性、嫌気性など、非常に広い範囲で作用することが知られています。

カルバペネムは、多くの感染症の治療に臨床的に使用されています。 臨床の現場では、多剤耐性菌が懸念される場合や、感染症が多菌性であると考えられる場合に、これらの薬剤が使用されます。 しかし、それぞれの薬剤は、薬物動態学的（PK）/薬力学的（PD）特性、適用範囲、適応症、耐性機構、副作用など、何が異なるのでしょうか？

作用機序

カルバペネム系抗菌薬は、ペニシリン結合タンパク質（PBP）に結合して殺菌作用を発揮し、ペプチドグリカン鎖の結合と細菌細胞壁の合成を阻害する。 イミペネム／シラスタチンは、デヒドロペプチダーゼ-1（DHP-1）という酵素による分解を受けやすいため、DHP-1阻害剤のシラスタチンとの同時投与が必要である。 後発のカルバペネム系抗菌薬はDHP-1に対する安定性が向上しており、DHP-1阻害剤を必要としない。 メロペネムとドリペネムは、グラム陰性菌に対してより強力なin vitro薬剤であると考えられている。 メロペネムは、その適用範囲にニッチがある。 Burkholderia cepaciaをカバーしている。 このin vitro活性の向上は、各薬剤の結合能力によるものである。

一般に、カルバペネム系はPBPs 1a、1b、2との結合で最も殺細菌活性が高くなる。 例えばメロペネムとエルタペネムはPBP2への親和性が最も高く、次いでPBP1a、1bである。 しかし、この2つの薬剤はPBP3に対して特異的に親和性を持っている。 PBP3は緑膿菌に種特異的である。 第三世代セファロスポリン系抗菌薬はPBP3に作用する。 ドリペネムは、PBP3だけでなく、PBP2（黄色ブドウ球菌に見られる）およびPBP4（大腸菌に見られる）にも強い親和性を示している。 Imipenem/cilastatinは、PBP2に優先的に結合し、次いで1aおよび1bに結合し、PBP3には最も弱い親和性を有する。 作用機序のニッチはin vitroで観察されるが、in vivoでの真の影響を解釈することは困難である。

耐性のメカニズム

他のβ-ラクタム薬に耐性を持つグラム陰性病原体に対するカルバペネム薬の安定性は、AmpCβ-ラクタマーゼとESBLs（extended-spectrum beta-lactamases） に対する防御からもたらされる。 これらの酵素は、様々なグラム陰性菌（大腸菌、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属など）によって産生される可能性がある。 Jones RNとFritsche TRらは、ESBLsに対するイミペネム、メロペネム、ドリペネムのin vitro活性を研究しています。

大腸菌やクレブシエラの野生型とESBL産生株を比較したところ、MIC90は増加しないか、1希釈で2倍になることが判明した。 ErtapenemのMIC90はESBL産生株では2～3倍希釈、AmpCβ-lactamase産生株では4倍希釈で増加した。 また，Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）のブレイクポイントでは，エルタペネムはこれらの菌に対して依然として感受性の高い値を維持していた。 Ge Yらは，Enterobacter spp.とSerratia marcescensのAmpCβ-lactamase産生株を観察して同様の研究を行った。 その結果，imipenem/cilastatin，meropenemおよびdoripenemについては，前報と同様の結果が得られた。 このin vitroのデータから，ertapenemは他のカルバペネム系抗菌薬に比べてβ-lactamase酵素に対する安定性が低く，in vivoではより迅速に耐性を付与する可能性が示唆された。

緑膿菌は多くのβ-ラクタム系抗生物質に対して耐性を獲得している。 カルバペネム系抗生物質には、エルタペネムを除き、かなり高い感受性を維持している。 エルタペネムは偽薬活性を欠き、この薬剤のニッチな存在である。 P. aeruginosaは，imipenem，meropenem，doripenemのMICが上昇しているが，耐性化にはAmpCβ-lactamaseが必要である。 MIC上昇のメカニズムとしては，ポーリンOpr Dの欠損と染色体型βラクタマーゼ（Amp C）の活性が関連しており，さらに多剤排出ポンプの過剰発現がメロペネムとドリペネム耐性を付与すると考えられている。 メロペネムとドリペネムは、緑膿菌の耐性を引き起こすのに必要な耐性機構が複数あるため、イミペネム／シラスタチンよりも抗悪性腫瘍活性を維持すると考えられている。 また、カルバペネマーゼと呼ばれる酵素は、すべてのペニシリン系抗生物質とセファロスポリン系抗生物質を加水分解するが、カルバペネム系抗生物質の加水分解を速やかに進める可能性があるため、カルバペネム系抗生物質の加水分解を抑制することが重要であると考えられている。

カルバペネム系の活性スペクトルは広範ですが、一部のグラム陽性菌は本質的な耐性を示すことがあります。 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）や腸球菌（Enterococcus faecium）はカルバペネム系抗生物質に対して本質的な耐性を有している。 すべてのカルバペネム系抗生物質は、PBP 2a（MRSAに存在）およびPBP 5（フェシウム菌に存在）に対する結合親和性に乏しい。 イミペネム/シラスタチンとドリペネムはグラム陽性好気性細菌に対してより強力な活性を有する。 また、E. faecalisに対するMICは、他のカルバペネム系抗菌薬と比較して低い値を示しています。

臨床現場では、in vitroの作用機序と各薬剤の耐性機序を考慮することが重要である。 他のβ-ラクタム系抗生物質に耐性を示すP. aeurginosaを治療する場合、分離株のMICクリープを監視し、一部の分離株がカルバペネム系抗生物質に耐性を獲得することを認識することが重要である。 Stenotrophomonas maltophiliaやAeromonas属のような病原体は、メタロベータラクタマーゼ産生によりカルバペネム系抗生物質耐性株を産生する可能性もある。 MRSAやE. faeciumのカルバペネム系抗生物質に対する本質的な耐性を念頭に置き、これらの菌に対する第一選択薬として他のグラム陽性抗生物質を選択することが、多剤耐性菌感染症の治療には不可欠である。

非経口剤

カルバペネム系抗生物質はいずれも非経口剤として製剤化されている。 イミペネム/シラスタチン、メロペネムは500mgまたは1gmを6～8時間ごとに静脈内投与され、それぞれCmax（mg/L）、AUC（mg-h/L）はほぼ同等である。 Ertapenemは、1gmを1日1回投与する点が特徴である。 ErtapenemのCmax（mg/L）は154.9mg/Lと、カルバペネム系抗菌薬の中で最も高い値を示しています。 ドリペネムは500mgを6～8時間ごとに静脈内投与する用量が承認されており、イミペネム/シラスタチンやメロペネムと同様のPKパラメータを達成している。

各薬剤のPKの大きな違いは、タンパク結合が占めている。 Ertapenemは92～95％と広範囲に蛋白結合し，次いでimipenem/cilastatinが20％，doripenemが8.1％，メロペネムが2％の血漿蛋白結合（PPB）であることが確認された。

繰り返しになるが、これはertapenemのニッチであり、1日1回の投与に有利である。 これらの薬剤はそれぞれ腎臓から広範囲に排出される。 腎障害では投与量の調整が必要である。

副作用

カルバペネム系抗菌薬の副作用プロファイルは全体的に安全である。 主な副作用は、注射部位の局所刺激感、下痢、発疹、悪心、嘔吐、そう痒症などが報告されています。

このクラスの副作用として指摘されている痙攣については、臨床的な論争が存在する。 市販後調査において、イミペネム/シラスタチンの発作の発生率は1.5%から2%であった。 この副作用が発現した患者は、腎機能障害、既知の中枢神経系疾患または感染症、痙攣または脳卒中の既往があり、さらに1gmを6時間ごとに静脈内投与していました。 その後、この副作用は再評価され、イミペネム/シラスタチンの添付文書に複雑な投与方法が記載されるようになりました。

臨床医は患者の感染の種類や重症度を評価し、その菌が完全感受性か中等度感受性かを判断して、患者の1日の総投与量を決定する必要があります。 次に、患者の体重とクレアチニンクリアランスを評価し、適切な投与量と投与頻度を決定する。 メロペネム、エルタペネム、ドリペネムの腎臓調節は簡単です。 発作の発生率は、各カルバペネム系抗生物質で1％未満と報告されています。

カルバペネム系はすべて同じなのでしょうか？ 明らかに、各薬剤にはそれぞれ特徴がある。 カルバペネム系は、販売されているすべての抗感染症の中で最も広いスペクトルをカバーしています。 この薬剤は殺菌作用があり、様々なβ-ラクタマーゼ、特にAmpCとEBSLに対して安定性を持っています。

これらのin vitroおよびin vivoにおける広範な特性から、これらの薬剤は中等症から重症の患者や多菌感染が疑われる場合の常用薬として使用されています。 各薬剤のニッチを知ることで、臨床医は患者のニーズに合った最適な薬剤を選択することができます。 臨床医にとって、薬剤の感染症治療能力を理解することは重要ですが、同時にこれらの薬剤を保存することも忘れてはなりません。 グラム陰性菌に対する研究はほとんど行われていません。したがって、現在および将来の多剤耐性菌の治療には、このクラスの薬剤を有用性が知られているものとして確保しておくことが極めて重要となります。

詳細はこちら。

• Kimberly Boeser, PharmDは、ミネアポリスのミネソタ大学医療センター、フェアビューの感染症臨床薬理学者で、抗菌薬管理プログラムのコーディネートを行っています。
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. 様々なβ-ラクタマーゼ耐性機構を持つグラム陰性桿菌に対して試験したドリペネムと他の3種のカルバペネム系抗菌薬の比較活性。 Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobial activity of doripenem, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems.（カルバペネム系抗生物質の比較レビュー）. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.