オプソクローヌス

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Timothy C. Hain, MD. – ページ最終更新日 2021年3月4日

シカゴでの西ナイル流行の後に発症した若い女性のオプソクローヌスのビデオです。 このような動画はサイトDVDのページで紹介しています。

オプソクローヌスは、混沌としたバック・バックのサッカード眼球運動を示す。 癌や西ナイル病、デング熱などの脳幹炎が原因で起こることもあり、劇的な症候群です。 オプソクローヌスに関する文献は膨大ですが、それはおそらくオプソクローヌスが非常に劇的であるためです。 1952年のKinsbourneは、四肢と顔の不規則な痙攣に一定の眼球運動が伴うと述べています。 1954年にはDavid Coganがより正確に記述している。 その後、1960年にJ.ロートン・スミスとウォルシュが報告した。 Cogan は 1968 年にウイルス感染後のオプソクローヌスを報告し、Davidson は同じく 1968 年にオプソクローヌスと神経芽腫（小児）の関連について報告した

幼児のオプソクローヌスは高齢者と大きく異なるので、少なくとも小児、成人という年齢層でオプソクローヌスを分類した方が良いと考えています。 小児神経科の医師は、大人と子どものオプソクローヌスが異なることを知らず、原因や治療法について根拠のない一般論を述べることがよくあるのです。 Armingueら（2019）は、「腫瘍随伴性OMSの最も重要な指標は患者の年齢である」と、極めて合理的に述べています。 彼らは成人を研究していたのですが、40歳以下の成人の場合、卵巣奇形腫以外の腫瘍が存在する確率は、非常に低いのです。

オプソクローヌスが眼振と異なる点は、オプソクローヌスはあらゆる方向（水平、垂直、ねじれ）に急速に変化すること、つまり眼球運動のベクトルが混沌としているのに対し、眼振は一般に常に純粋に水平であることである。 オプソクローヌスは、直接観察すると、カオス的な「揺らぎ」のように見えるかもしれません。

眼振は、ビデオシステムで眼球を観察する能力のない臨床医には見逃されがちである。 ここでは、オプソクローヌスとフラッターを同じ根本的な過程（バックバックサッカード）の変種として捉え、一括りにすることについてはやや寛容に考えています。 また、多くの臨床医にとって、これらを区別することは困難なようです。

オプソクローヌスとフラッターは、一般に、大きな画面を持つビデオフレンゼルゴーグルシステムを使用することで最もよく可視化される。 オプソクローヌスの記録は難しいかもしれません。言い換えれば、患者を近くの耳鼻科に送って VENG を受けても、あまり役に立たないかもしれないということです。 一般に、眼球運動の記録に使用する装置の帯域幅（1秒あたりのサンプル数）は、眼球運動の帯域幅の少なくとも2倍であるべきとされています。 オプソクローヌスは非常に速く発生するため、臨床用EOGやVNGシステムのような低帯域幅の装置ではあまりうまく捉えることができません。 さらに、神経学のトレーニングを受けていない経験の浅い人は、オプソクローヌスやフラッターを、方形波ジャークなどのより良性のものと勘違いしてしまうことがよくあります。

すべての年齢層で、オプソクローヌスはまれである。 オプソクローヌスの一般的な原因は、年齢によって異なります。

小児オプソクローヌス：

小児におけるオプソクローヌスの原因は、年長のグループとは大きく異なります。 小児のオプソクローヌスは神経腫瘍（神経芽細胞腫）が原因であることが多いです。 Rotherbergは2009年にこのテーマについてレビューしています。 小児の年齢の中央値は約18ヶ月です。 Hasegawaら（2014）は、23人の患者のうちおよそ半数が神経芽腫を病因としていると報告しています。 反対側から見ると、Moralesによれば、神経芽腫の小児の約2-3％がオプソクローヌスを発症しています（2012年）。 オプソクローヌスの紹介の約半数は、オンラインビデオを見た親からの紹介です !

オプソクローヌスは、神経芽腫の子どもの1/200に起こると言われています。 神経芽腫とオプソクローヌスの組み合わせは、患者さんにとって幸運なことです。神経芽腫の長期生存率は約50％ですが、オプソクローヌスのあるグループでは一般に死亡率は報告されていません（Bolthauser et al、1979年）。 理論的には、神経芽腫のオプソクローヌスは、B細胞による腫瘍の浸潤、または他の免疫刺激のメカニズムによって引き起こされます。 この神経芽腫の患者群では、N-Mycの増幅がなく（これは高い死亡率をもたらす）、腫瘍内にリンパ濾胞が存在する。 さらに、腫瘍を除去してもCNSの反応は止まらず、再発は免疫の活性化を反映している。

不思議なことに、神経芽腫の有病率は時間とともに徐々に増加し、1970年代にはわずか8%であったのが、2000年代には43%になった。 おそらく、これは画像診断技術の向上に関係しているのだろう。 (Brunklaus et al, 2011）。 Pang et al (2012)によると、小児オプソクローヌス-ミオクローヌスの有病率は非常に低く、約1/500万にすぎません。

診断：診断に関しては、これらの患者が非常にまれであるためか、比較的知られていません。

CT/MR画像は最も発見率が高いが（Brunklaus et al, 2012）、高解像度CTの高い放射線を避けるため、代わりにMRIを使用するように徐々にシフトしてきている。 画像診断は偽陰性になることが多い(50%に)。 腹部超音波検査や胸部X線検査では大多数が発見されない。 MIBG 検査では、小児オプソクローヌスの神経芽腫は代謝があまり活発でないため、ほとんど検出されません。 同様に、VMA および HVA 検査は通常陰性です。 これらの患者は非常にまれであるため、研究が困難である(Pike, 2013)

オプソクローヌスは非常に劇的で、ベッドサイドで見つけるのが非常に簡単です–一度、一つの症例を見たら、決して忘れることはありません。 成人のウイルス感染後症候群（Zangemeister）に見られるような閉瞼時の眼振の増大がこれらの患者にも見られるかどうかは不明ですが、小児のオプソクローヌスを誘発する操作の一つに、瞼を半分閉じてもらう（あるいは瞼を持って顔に空気を吹きかける）ことがあるのでおそらくそうだと思われます。 米川は、これらの患者が驚愕反応も亢進していることを示唆した（2011）。

神経芽腫を伴う小児オプソクローヌスの長期予後：1990年のレビューではIQ>90のお子さんはいませんでした。 最近の研究では、子供たちは「正常範囲内」であったが、DQは<100であった。 未治療の子どもはもっと悪い。 (Mitchell et al, 2005)

Paraneoplastic syndromes — 別の腫瘍に関連したオプソクローヌス — も子供で発生します（大人については下記のコメントをご覧ください）。 (Singhi et al, 2014）。 Kruerら( 2014)はGABAB抗体による小児例を報告した。 この症例は難治性発作が主体であった。

Occasional reports exist of rotavirus induced opsoclonus (Gurkas et al, 2014)

Rare cases have reported from “vanishing white matter disease” — a genetic syndrome (Klingelhoefer et al, 2014), followed by schizoaffective illness.ロタウイルスが引き起こすオプソクローヌスについて報告されている。

思春期のオプソクローヌス

大体60代までの思春期では、一般的に原因が見つからず、オプソクローヌスはいつもの謎の容疑者–ウイルス、自己免疫疾患、遺伝子異常のせいとされます。 つまり、神経芽腫は12歳くらいになると、オプソクローヌスの重要な原因にはならないのです。

もちろん、この症候群が風邪などのウイルス感染の後に起こる場合、これが偶然の一致以上のものであるかどうかを確かめることは困難です。 思春期には他の年齢層よりも精神疾患が多く、場合によっては異常な種類の随伴性眼振を出すことを覚えた十代の若者たちである可能性もあります。 思春期のオプソクローヌスは、1年間学校を休ませ、家庭教師やホームスクーリングを受けると、何の治療もせずに治ることが多いようです。

Kang and Kimはおたふくかぜでの症例を報告した（2014）。 HPVの予防接種がオプソクローヌスに先行することもある（McCarthy and Filiano, 2009）

これらの患者は、小児例（つまり2歳児）のように重い免疫抑制を行うことはなく、より保存的管理が優勢である。 私たちの臨床経験では、これは一般的に1年後に良い結果をもたらします。

高齢者のオプソクローヌス

成人のオプソクローヌスは小児のオプソクローヌスと大きく異なり、ひとくくりにしてはならない。 小児（主に2歳児）では、神経芽腫が主な原因です。 成人では、一般に原因が確立されておらず、神経芽腫が関与していることはほとんどありません。

データに移りますが、Klaasら（2012）は、Mayoクリニックの患者21人と、これまで報告された成人のオプソクローヌス-ミオクローヌスの患者116人を検討しました。 年齢の中央値は47歳であった。 半数以上の患者がめまいと平衡感覚を訴えた。 原因は多岐にわたったが、そのほとんどは本質的に謎に包まれていた（「パラインフェクシャス」と呼ばれる）。

私たちの臨床経験では、成人のオプソクローヌスや類似の病気（例えば運動失調を伴うフラッター）では、この病気の小児版で報告されるようなミオクローヌスはほとんど見られません。 したがって、”dancing eyes — dancing feet “というニーモニックは覚えやすいのですが、適切であることは稀です。 ごくまれに驚愕の増強の報告がある（Sotrichos et al, 2011）。 715>

Smith et al (2010)は、52歳の一人の患者における神経認知機能の低下を報告した。

「Parainfectious opsoclonus」、誤診だけでなく自己免疫も含む可能性あり。

# report

Influx-A

オプソクローヌス/フラッターの感染性原因
Organism
ウエストナイル 5
デング 3
HIV-」の項参照。1 5
エンテロウイルス 1
C型肝炎, A型肝炎 2
HSV-6 1
Influenza- SV-6 2
Influenza-AA 1
ライム 4
チフス 2
水痘-」。帯状疱疹 1
マイコプラズマ 2
レプトコックス1
Lyme 2

議論を始める前に。 は、これらの報告のほとんどが単なる間違いである可能性があります。 例えば、Turnerら（2018）は「蝶形骨洞炎がオプソクローヌスミオクローヌス症候群を引き起こした症例報告」について報告しています。 How do they know ? それらは関連性の報告であって、原因が証明されているわけではありません。 例えば、たまたまインフルエンザにかかった人が、他の理由でオプソクローヌスを発症したのかもしれません。 それを知るすべはないのです。

同様に、上の表も意味がないかもしれません。 病気の申告の度合いや、発症のリスクにも大きな差があります。

まあとにかく、より一般的な「傍系感染症」群から始めると、オプソクローヌスは自己免疫過程と同様に、脳幹や小脳のウイルス感染によっても引き起こされることがあります。 2003年のウエストナイルウイルスの大流行後、シカゴでオプソクローヌス／フラッターの症例が急増しました。 文献上でも報告が続いています（例えば、Cooper and Said, 2014 see WNV page for more）現在は、ウエストナイルの症例のほとんどと同様に、再び消えています。 また、デングウイルス感染後のオプソクローヌスの報告もいくつかある（例：Wiwanitkit, 2014）。 なお、ウエストナイルもデングもフラビウイルス科に属する。

他のウイルスでも散発的な報告があり、エンテロウイルス-71（秋山ら、2008）、C型肝炎（Ertekinら、2010）、A型肝炎（Leeら、2019）、HSV-6（Belcastroら、2014）、HIV-1（Valeら、2013; Wiersinga et al, 2012; Klaas et al, 2012; Kanjanasut et al 2010; Scott et al, 2009）、A型インフルエンザ（Morita et al, 2012）、ツツガムシ病（D’sa et al, 2012）、水痘帯状疱疹（Shing et al, 2010）などがあります。 HIV-1では、主に初感染に関する報告がある。

Mycoplasma (Nunes, 2011; Huber et al, 2010), Streptococcus (Dassan et al, 2007), Lyme (Skie et al, 2007;Peter et al, 2006)に関連した非ウイルス性の症例が少数報告されている。 また、ツツガムシ病やチフスなどは、ウイルスではなく細菌の変種であるリケッチアによるものである

つまり、多くの報告があるWNVやHIV-1に続いて、「単発」のウイルスの報告が多く、たまに細菌の報告がある程度である。 これらの生物のほとんどに有効な治療法がないことを考えると、おそらくHIV-1を除いて、ウイルス検査を行うことに熱中することは難しいのですが、腫瘍性変異の可能性を低くするという価値はあります。

この種のオプソクローヌスの患者は、しばしば閉瞼下で野生眼振を起こし、それは目を閉じて観察することによって理解できる(Zangemeister et al, 1979)。 これは優れた神経学的徴候である。 しかし、オプソクローヌスは通常、癌のスクリーニングがうまくいかなかった後にたどり着く、「ゴミ箱」型の診断である。

時折、自己免疫性甲状腺疾患（Kuwahara et al, 2013; Salazar et al, 2012）、まれにGAD（Bhandari et al, 2012; Marakis et al, 2008）、NMDA（Kurian et al, 2010）の抗体を持つ患者もいる。 セリアック病も稀な関連である(Wong, 2007)

ウイルス性疾患の多くは治療法がないため、治療ができることは稀である。 IVIGを使用したと報告する臨床医もいるが(Nunes et al, 2011)、この治療がプラセボより優れていたかどうかは不明である。

Paraneoplastic opsoclonus

Armangue et al (2016) は114人の成人患者について報告している。 このうち39％が腫瘍随伴性オプソクローヌスで，残りは特発性OMS（オプソクローヌス）と呼ばれるものであった。 メイヨーのKlaasら（2012）によると、彼らの21人の成人患者のうち3人だけが癌であり、おそらく残りは未診断かウイルスに起因するものであったということです。

がんによるオプソクローヌスは、脳内腫瘍によるものはほとんどなく、一般に腫瘍随伴症候群（体のどこかに腫瘍がある）に起因するとされています。 高齢者では、一般に新生物の本格的な検査が必要であり、オプソクローヌスのある人には生産的な検査が行われます。 オプソクローヌスの弱いバージョンである眼振で腫瘍が発見される頻度は今のところ報告されていませんが、私たちの臨床でこれを頻繁に評価していることから推測すると、原因としての癌は非常に稀です。

肺がん、特に小細胞がんはよく見つかる腫瘍である（Laroumange et al, 2014）。 したがって、胸部X線検査や胸部CT検査（脳のMRIではなく）、女性ではマンモグラフィーが、通常、最も生産的な最初の検査となるのです。 私たち自身は、臨床の場で、主に肺がんや乳がんの患者さんでオプソクローヌスに遭遇しています。 乳がん（Weizman and Leong, 2004）、食道扁平上皮がん（Rosser et al, 2014）、膵臓がん（Nwafor et al, 2019）、胸腺扁平上皮がん（山口 et al, 2013）、精巣のセミローマ（Newey et al, 2013）、胃がん（Biotti et al, 2012）、内膜がん（2010）、非ホジキンス型リンパ腫など多くのがんで散発的報告がある。 Wong (2007)は腎臓腺癌の症例もあると指摘している。

このように要するに、簡単なもの（肺/乳房）をチェックした後、潜伏癌を除外するための広いスクリーンが必要なのである。 PETスキャンは、このような状況での潜伏癌の診断にも用いられている（Bataller et al, 2003）。

特に抗Hu、Yo、Riなどの抗体が時折陽性となることがあるが（一般に新生物のスクリーニングと考えられている）、市販の抗体検査では診断的価値が低いことが多い。 Armangueら（2016）は、「Onconeuronal抗体は13人（11％）に発生し、そのほとんどがRi/ANNA2抗体で、乳がん患者10人中7人（70％）で検出された。 ”

研究調査は、雑多な神経抗原の大きな品揃えに対する自己抗体を示唆している（Blaes、Fuhlhuberら、2005年；Panzerら、2015年；Playerら、2015年）。 Sabaterら（2008）は、神経芽腫の小児の状況とは異なり、成人では抗体が不均一であることを示唆した。 例として、時折、GABAB（DeFelipe-Mimbrera et al, 2014）、GQ1b（Zaro-Weber et al, 2008）に対するCSF抗体を有する患者さんがいます。 まとめると、成人のオプソクローヌスにおける抗体検査の臨床的有用性には疑問が残るということである。

もちろん、腫瘍関連症候群が退縮することはほとんどないので、サッカード障害の患者さんの悪化の兆候に注意することは重要である。 これは100％ではなく、腫瘍患者での退縮の報告もある(Simister, 2011)。 私たち自身も、がんの治療を受けた患者さんで退縮を見たことがあります。

オプソクローヌスと間違われる随意性眼振

成人は、青年のように、注意を引くため、あるいはおそらく障害者手当を得るために、時々随意性眼振を起こすことを学びます。 一般的には、これをするときに瞳孔が収縮し、もちろん神経学的な所見はありません。

その他の原因

ジフェンヒドラミン中毒は、時にオプソクローヌスを伴うことがある。 (Irioka et al, 2009; Herman et al, 2005）。 ジフェンヒドラミンは「市販」されているため、薬を乱用している可能性のある人は注意が必要である。

オプソクローヌスのメカニズム

オプソクローヌスは古典的には脳幹中央部の休止細胞の誤作動に起因するとされています。 しかし、これはおそらく間違いである。 最初のヒントはRidley（1987）の報告で，剖検研究で休止ニューロンを調べ，小細胞癌に伴うオプソクローヌスの2例では正常であったことを指摘したことである。 もちろん、2例ではオプソクローヌスの包括的な研究とは言い難い。

さらなる研究により、主に深部小脳核に異常があることが示された。 PETスキャン研究では、opsoclonusでは深部小脳核の活性化が認められ、通常のMRIでも病変が認められることがある（Helmchen et al, 2003; Boland et al, 2012; Mustafa et al, 2015）。 Neweyら（2013）の症例でも同様に小脳深部核の活性化が報告されている。 fastigiate oculomotor領域は、burstニューロン、omnipauseニューロン、および脳幹のsaccade generatorのローカル・フィードバック・ループに投射する。 速成眼球運動領域は、バーミーズによって抑制される。 このように、オプソクローヌスの根本的な問題は、後幕小葉VIIの活性化の減少に関連していると考えられる。 Tsutsumiら（2009）は、上小脳脚を含む右上位橋状突起に病変があり、fastigial connectionを遮断していることが示唆された症例を報告している。

Ramatら(2008)は、休止ニューロンの抑制効果を減らすことで数理モデルを振動させることができたと報告している。 Shaikhら(2008)は、「バースト細胞膜のイオンチャネル機能不全」が根本的な異常であることを示唆した。 715]

オプソクローヌスの治療

オプソクローヌスの治療は、その原因によって異なります。 基本的には腫瘍随伴性、自己免疫性、感染症関連（自己免疫性も）、特発性などがあります。

腫瘍随伴性の場合、治療は腫瘍を取り除くことに重点が置かれます。 免疫抑制剤による治療は不成功に終わることが多いが（Hassan et al, 2008）、奏功した例もある（Ohara et al, 2007）

非常に若い小児のオプソクローヌスでは、強力な免疫抑制剤による治療と同時に、腫瘍の可能性を見つけて除去しようとする精力的な取り組みが行われている。 (豊島ら、2015年）。 しかし、上記のように、小児では一般に神経芽腫はあまり侵襲的ではなく、腫瘍を取っても取らなくてもあまり意味がないので、ある程度、腫瘍を見つけて取り除くことは歩留まりが悪いのです」

自己免疫系の治療については、免疫抑制が5～7年間必要だと予想されます。 その方法には若干の違いがあります。

Pranzatelli et al（2013）は、神経芽腫を含むオプソクローヌスに対してリツキシマブなどの強力な免疫抑制剤、ステロイド、化学療法による治療を提案しています。 同様の症状の成人ではほとんど行われない。

Hero et al（2013）は、治療は主にステロイドであるとしています。

リツキシマブは活性化B細胞を6-9ヶ月間減少させ、ステロイドの使用量を減らす。 一般的に、小児は約6ヶ月の間隔でリツキシマブを2-3コース必要とする

Tate et al (2012) は、コルチコトロピンを他の免疫抑制剤と併用すべきであると述べている。 PranzatelliもACTHを使用する可能性を示唆している(2012)。 つまり、2017年時点ではACTHが妥当であると思われます。 神経芽腫に伴うオプソクローヌスの治療後、多くは神経学的後遺症が持続する（Krug et al, 2010; De Grandis et al, 2009）

Wilburら（2019）は、治療を受けた子ども7人と対照患者8人の合計で「リツキシマブを用いた短期間のupfront … therapy」を検討しました。 これはアドオンであった。 彼らは、リツキシマブがステロイドとIVIGの期間を短縮することを可能にしたと報告している。

オプソクローヌスがウイルス感染後、腫瘍が消失した場合、あるいは単なる特発性の場合は、治療は対症療法となる。 Struppら（2006）は、眼振やオプソクローヌスなどの疾患は「まだ治療が難しい」とコメントしています。 (Strupp and Brandt, 2006)

オプソクローヌスの対症療法は、主に神経細胞の急速な発火を遅らせる薬物で構成されています。 例えば、ガバペンチン、クロナゼパム（Paliwal et al, 2010; Bartos, 2006）、奇妙なことにジフェンヒドラミン（これもオプソクローヌスを引き起こすと報告されている）などがある。 おそらく、ベンゾジアゼピン系やジフェンヒドラミンも症状を悪化させる可能性があると思われます。 これは少し疑わしいと考えます。

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Case reports organized by infectious agent:

Chikungunya and dengue together

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Dengue:

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Enterovirus

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Hepatitis A or B

  • Lee, S. U., et al.(2019).「エンテロウイルス71による手足口病の1例」. “急性A型肝炎ウイルス感染症における前庭反射亢進とオプソクローヌス”. 小脳.

HIV

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HPV

  • McCarthy, J. E. and J. Filiano (2009). “小児患者におけるヒト乳頭腫ウイルスワクチン後のオプソクローヌス ミオクローヌス”. Parkinsonism Relat Disord 15(10): 792-794.

HSV and Zoster

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Influenza

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Lyme

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Mumps

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Mycoplasma

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Strep

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Typhus

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WNV

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免責事項をお読みください – 索引へ戻る. – ページの最終更新日 2021年3月4日

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