副作用
以下の副作用は、添付文書の他の箇所で詳しく説明されています。
- 心不全
- 重大な有害事象
- 浮腫
- 体重増加
- 肝機能障害
- 黄斑浮腫 骨折
- 血液学的効果
- 卵巣
臨床試験経験
臨床試験は様々な条件下で実施されるため、臨床試験を実施する際は、必ず医師と相談すること。 副作用の発現率は、他の薬剤の臨床試験と直接比較することはできず、実際に観察される率を反映していない可能性があります。
成人
臨床試験では、約9,900人の2型糖尿病患者がアバンディアの治療を受けています。
アバンディアの単剤および他の血糖降下剤との併用による短期臨床試験。 アバンディア単剤での短期臨床試験で報告された有害事象の発生率および種類を表3に示します。
表3：アバンディア単剤での短期二重盲検試験で報告された有害事象（いずれかの投与群で5％以上）
全般的に、アバンディアとスルホニルウレア剤またはメトホルミンとの併用時に報告された因果関係のない副作用の種類はアバンディア単剤の場合と同様であり、アバンディア単剤での有害事象は、スルホニルウレア剤またはメトホルミンとの併用時に報告された副作用と同様でした。
貧血及び浮腫は高用量でより頻繁に報告される傾向があり、一般に重症度は軽度から中等度であり、通常アバンディアによる治療の中止を必要としなかった。
二重盲検試験において、貧血は、アバンディア単独投与患者の1.9％で報告されたが、プラセボでは0.7%、スルホニル尿素では0.6%、及びメトホルムでは2.2%で報告されている。 貧血の発現率は、アバンディア単剤投与（2.3％）およびスルホニルウレア系薬剤との併用投与（2.3％）に比べ、アバンディアとメトホルミン併用投与（7.1％）およびアバンディアとスルホニルウレア＋メトホルミン併用投与（6.7％）で高く、アバンディア単剤と併用投与（2.1％）の患者でも貧血が認められた。
臨床試験において、浮腫はアバンディア単剤投与では4.8％、プラセボ投与では1.3％、スルホニルウレア剤投与では1.0％、メトホルム投与では2.2％で報告されています。 浮腫の報告率は、アバンディア8mgのスルホニルウレア系薬剤との併用療法（12.4％）が、インスリンを除く他の併用療法と比較して高かった。 インスリン製剤との併用試験では、アバンディア投与患者の14.7％で浮腫が報告されたのに対し、インスリン製剤単独投与患者では5.4％であった。 また、うっ血性心不全の新規発症または悪化の報告は、インスリン単独投与では1％、アバンディアとの併用投与では2％（4mg）および3％（8mg）であった。 低血糖による休薬例は少なく(5579例>1%)、重篤な低血糖と判断されるエピソードは少なかった(5579例>1%)。低血糖はインスリン合剤試験で最も多く報告された有害事象だったが、低血糖による休薬は少なかった(アヴァンディアとインスリンの併用で4/408、インスリン単独では1/203)。 また、毛細血管血糖値が50mg/dL以下の低血糖は、インスリン単独投与で6％、アバンディアとの併用投与で12％（4mg）及び14％（8mg）であった。
アバンディアの単剤長期投与試験。 2型糖尿病と診断されたばかりの糖尿病治療歴のない患者を対象に、アバンディア（n=1,456）、グリブリド（n=1,441）、メトホルミン（n=1,454）単剤での4～6年の試験（ADOPT）が行われました。 ADOPT試験において、骨折はグリブリド（3.5％、1.3/100患者年）またはメトホルミン（5.1％、1.5/100患者年）と比較してアバンディア（9.3％、2.7/100患者年）でより多くの女性で報告されています。 ロシグリタゾン投与群では、上腕、手、足が主な骨折部位であった。 表4: AVANDIA単剤4-6年投与試験（ADOPT）
AVANDIA併用長期投与試験（RECORD）で報告された全治療群における有害事象
。 RECORD試験（Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes）は、最大用量のメトホルミンまたはスルホニル尿素（Glyburide, グリクラジド、グリメピリド）を追加投与した患者とメトホルミンまたはスルホニルウレア剤を追加投与した患者で、心血管死または心血管系入院の複合エンドポイントに達するまでの時間を比較するものです。 本試験では、メトホルミンまたはスルホニルウレア単剤療法が無効となった患者を対象とし、メトホルミン無効例（n=2,222）をAVANDIA追加療法（n=1,117）またはスルホニルウレア追加療法（n=1,105）に、スルホニルウレア無効例（n=2,225）は、AVANDIA追加療法（n=1,103）またはメトホルミン追加療法（n=1,122）に無作為に振り分けました。 3436>
本試験における患者さんの平均年齢は58歳、52％が男性で、平均追跡期間は5.5年でした。 AVANDIAは主要評価項目である心血管系の入院または心血管系の死亡について、アクティブコントロールに対して非劣性を示しました(HR 0.99、95%CI:0.85-1.16)。 副次的評価項目については、うっ血性心不全を除き、群間で有意差は認められなかった（表5参照）。 表5：RECORD試験の心血管アウトカム
メトホルミンまたはスルホニルウレアに加えAVANDIAを投与された被験者では、メトホルミン＋スルホニルウレアに割り付けられた被験者と比較して骨折の発生率が増加していた（8.3％ vs 5.3％） 。 骨折の多くは上肢と下肢の遠位部に発生したものであった。 骨折のリスクは、男性（5.3％対4.3％）よりも女性（11.5％対6.3％）で相対的に高くなるようであった。 3436>
小児
アバンディアの安全性については、2型糖尿病の小児患者を対象に、99名にアバンディアを投与し、101名にメトホルミンを投与した単回アクティブコントロール試験で評価されています。 因果関係を無視した主な副作用（＜3504＞10％）は、頭痛（17％ vs 14％）、吐き気（4％ vs 11％）、鼻咽頭炎（3％ vs 12％）、下痢（1％ vs 13％）であった。 本試験では、メトホルミン投与群に糖尿病性ケトアシドーシスが1例報告された。 また、ロシグリタゾン群では、FPGが約300mg/dL、ケトン尿が2+、アニオンギャップが上昇した症例が3例あった。
臨床検査値異常
血液学的検査
アバンディア投与中の成人患者において、平均ヘモグロビン及びヘマトクリットの減少が相互に関連して認められた（個々の試験における平均減少はヘモグロビン1.0 g/dL 及びヘマトクリット 3.3 %に及んだ）。 この変化は、主にアバンディアの治療開始後3カ月間、またはアバンディアの増量後に発生しました。 また、アバンディアと他の血糖降下剤との併用療法やアバンディアの単剤療法においても、ヘモグロビン減少の時間経過や程度は同様であった。 メトホルミンとの併用療法では、投与前のヘモグロビン値およびヘマトクリット値が低く、貧血の報告率が高い一因となっている可能性がある。 小児を対象とした1つの試験において、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの減少（平均0.29g/dLおよび0.95％減少）が報告された。 また、アバンディアを投与された小児患者において、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの減少がわずかに報告されています。 また、白血球数はアバンディアを投与された成人患者においてわずかに減少しました。
脂質
成人において、アバンディアの投与により血清脂質の変化が認められました。
血清トランスアミナーゼ値
アバンディアを投与した4,598名の患者を対象とした承認前の臨床試験（3,600人・年）及びアバンディアを投与した1,456名の患者を対象とした4～6年の長期試験（4,954人・年）では、薬剤による肝毒性を証明するものは認められませんでした。
承認前の対照試験において、アバンディアを投与された患者の0.2%がALT >正常上限値の3倍の上昇を示し、プラセボの0.2%、活性比較薬剤の0.5%に比べ、有意に低かった。 AVANDIA投与患者におけるALTの上昇は可逆的であった。 高ビリルビン血症は、プラセボ投与群0.9％、比較対照群1％に対し、AVANDIA投与群では0.3％に認められました。 なお、承認前の臨床試験において、肝障害に至る特異的な薬物反応は認められませんでした。
RECORD試験において、メトホルミンまたはスルホニルウレアにアバンディアを追加投与した患者（10,849人・年）およびトメトホルミン＋スルホニルウレア投与患者（10,209人・年）のALT正常上限3倍以上の上昇率は、約0.5％でした。
Postmarketing Experience
臨床試験で報告された副作用に加えて、以下の事象がAVANDIAの承認後の使用において確認されています。 これらの事象は、規模が不明な集団から自発的に報告されたものであるため、その頻度を確実に推定することや、薬剤曝露との因果関係を常に立証することはできません。
チアゾリジン治療を受けた患者において、致死的転帰を伴うか否かを問わず、体積膨張に関連すると考えられる重篤な有害事象（例．
アバンディアの市販後調査において、肝炎、肝酵素の正常上限値の3倍以上への上昇、致命的な転帰を伴う肝不全が報告されているが、因果関係は確立されていない。
発疹、そう痒症、蕁麻疹、血管浮腫、アナフィラキシー反応、Stevens-Johnsons症候群の市販後報告あり
Avandia (Rosiglitazone Maleate) のFDA処方情報全体を読む
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