はじめに
潰瘍性大腸炎（UC）は、直腸出血、下痢、腹痛、テネスムス、発熱などを引き起こす炎症性腸疾患（IBD）のサブカテゴリーである1,2。 UCの病因および病態生理は未だ不明であり、環境因子、遺伝、活性酸素、消化管感染症など多くの因子に依存しています4。
メサラジン製剤（アサコール、ペンタサ、サロファルク、メササール、クラバサール）は、潰瘍性大腸炎における寛解導入・維持のための選択薬となっています5。 アサコールは、サルファ剤を含まない遅効性メサラジン製剤で、アクリル樹脂（Eudragit-S）の被膜の中に5-アミノサリチル酸（5-ASA）の芯が入った構造になっています。 7
活動性のUC患者の結腸内pHは酸性に低下している可能性があり、pH依存性放出錠の不完全溶解の可能性があり、その効果を低下させる。8 UC患者におけるメサラミンに対する低い吸収性と抵抗性は、大腸がんのリスクの5倍増加およびQOLの低下と関連している4,9。
最近、プロトンポンプ阻害剤（PPI）であるメサラミンとオメプラゾールの併用がUC患者の粘膜治癒を促進することが報告されました10。 Pantoprazoleもまた、H + – K + – ATP酵素の活性を阻害して胃酸の分泌を阻止し、胃酸のpHを著しく上昇させるプロトンポンプ阻害薬のファミリーに属しています。 FDAより処方薬として承認されており、胃食道逆流症や消化性潰瘍の治療に広く使用されています11。
以上のことから、今回初めて行ったパイロット試験の主目的は、アサコール錠剤をそのまま糞中に排泄するUC患者の症状管理に対して、パントプラゾールとアサコールの併用が有効である可能性を評価することであった。
材料と方法
この臨床試験研究は、2017年3月から2017年12月までイラン西部ケルマンシャのイマーム・レザ病院（ケルマンシャ医科大学付属の紹介センター）に紹介された軽度から中程度のUC患者において実施された。 包含基準は、軽度から中等度のUCの確定診断と、登録時のMayoスコアが4～10、便中に無傷のアサコール錠があること、年齢18～60歳であることであった。 除外基準は、血圧降下薬の使用、基礎全身疾患、妊娠、アサコールに対する副作用、重症UC患者（Mayoスコア>10）であった。 すべての参加者が研究に先立って同意書を書き、プロトコルはケルマンシャー医科大学倫理委員会（IRCT2017012227761N3）により承認された。
1〜7の上昇したPHがアサコール錠剤からの5-ASAの放出を70％〜100％に高めることができるという以前の研究に基づいて12、信頼水準95％で、検出力90％で、必要最小サンプルサイズは25人であり、脱落者を考慮して30人に増やした。
研究参加者は、臨床、組織学、放射線および結腸鏡の基準に基づいて潰瘍性大腸炎と診断された。 患者は、アサコール錠剤をそのまま便に混ぜて通過した既往があった。 アサコール（0.4-0.8g/日）1日3回とパントプラゾール（40g/日）1日1回の2週間の経口投与が行われた。 患者の人口統計学的特性は、インタビューを通じて収集された。 さらに、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ることによって、肥満度指数（BMI）を算出した。 すべての患者には、便の回数、目に見える血液、便に含まれる無傷のアサコール錠を記録するよう求めた。
統計分析はSPSSソフトウェアv.16で行った。 連続変数については、平均値と標準偏差を算出した。 カテゴリー変数は度数とパーセンテージで表した。 パントプラゾールによる治療前後の患者の連続変数の比較にはWilcoxon検定を用い、カテゴリー変数間の比較はMcNemar検定を用いて行った。 P値< 0.005を統計的に有意とした。
結果
患者30名のうち、11名（36.7%）は男性、19名（63.3%）は女性であった。 年齢は18歳から59歳で，平均年齢は40.9±11.04歳であった。 患者のBMIは19.48から29.34（平均±sd；25.46±2.55）の範囲であった。 BMIが18.5〜24.9の範囲であれば健康、25以上であれば肥満または過体重とされるが、それぞれ以下の通りである。 パントプラゾール投与前後で便の回数に有意差があった（平均±sd, 6.06±1.04 vs 1.5±0.5; P<0.001 ）。 パントプラゾールの併用により、便中の可視血液は有意に減少した（100％；P<0.001）。 便の回数（1日の便数）はパントプラゾール投与前後で有意差があった（平均±sd、6.06±1.04 vs 1.5±0.5; P<0.001）。 また、パントプラゾールの投与により、便中の可視血液が統計的に減少した（100％；P<0.001）。 BMIが正常なUC患者だけでなく、肥満または過体重の被験者においても、パントプラゾール投与前後の便の回数に有意差があり、平均±sdでそれぞれ6±1.11 vs 1.66±0.5 および 6.09±1.04 vs 1.42±0.5 であった。 また，パントプラゾール投与後に便中にアサコール錠がそのまま残っていたと報告した症例はなかった。 UC患者30名のパントプラゾール投与前後の人口統計学的および臨床的特徴を表1にまとめた。
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Table 1 Pantoprazoleによる治療後のUC患者30人の人口統計学的および臨床的特徴 |
議論
北米とヨーロッパでそれぞれ150万と200万の人がUCに苦しんでいます。 我々の研究では、患者の臨床的特徴に関して、パントプラゾールの投与は直腸出血、便の頻度、および一般的な幸福の改善と関連していた。 これらの結果は、アサコールとパントプラゾールの併用によるUC患者の症状に対する保護作用の仮説を支持するものである。 In vivoの研究では、PPIは抗炎症、抗酸化、抗変異原性活性と大腸炎による発がん予防の役割を持つことが示されています16,17 しかし、パントプラゾールの治療効果は、その抗炎症特性だけによるものではないかもしれません
メサラジン製剤は、UC治療の選択薬となっています。 大腸を標的とした薬物送達システムの利点は、pHが正常に近く、通過時間が長いことである19。しかし、大腸内腔のpHはpH 6.8～7.2 (近位から遠位結腸) であるのに対し、活動性のUC患者ではpH 5.5～2.3 と大きく変動する20 。RaimundoらはUC患者の大腸内腔pHが4.7未満に減少したとの報告をした21。 さらに最近の研究では、Fallingborg らは、活動性潰瘍性大腸炎患者 6 例中 3 例で大腸内腔 pH の低下（pH 2.3 から 3.4 の間）を報告している22。
Abinusawaらの研究では、pH6.0ではアサコール製剤から5-ASAは放出されなかったが、pH6.8ではアサコールMRおよびアサコールHD製剤からそれぞれ4時間と2時間後に5-ASAの完全放出が認められた23。したがって、pH変化はpH依存放出コーティングからの化合物の放出に影響し、結果としてアサコールがそのまま便中に通過する可能性がある。 UCにおける結腸酸性化は、粘膜の重炭酸分泌の減少、粘膜、細菌の乳酸産生の増加、短鎖脂肪酸の吸収および代謝の障害に一部起因している8。
パントプラゾールは、他のプロトンポンプ阻害剤と同様に、プロトンポンプであるH+-K+- ATPaseを阻害することから、最も強力な胃酸抑制剤である11。 したがって、UC治療におけるパントプラゾールの重要なメカニズムの一つは、胃のpHを著しく上昇させ、胃のアルカリ性環境下でpH依存性製剤から5-ASAを放出させる酸抑制に関連していると考えられる。
最近の臨床研究では、潰瘍性大腸炎の治療におけるメサラジンとオメプラゾールの同時投与は対照群に比べて治療効果が著しく増加するだけではなく、治療後の大腸炎症状の消失時間の短縮や再発抑制も認められた10。 研究者らは、UC治療におけるオメプラゾールの可能なメカニズムは、メトロニダゾールに類似したオメプラゾールの物理化学的性質に関連している可能性を示唆した。 しかし、Wiltinkらは、尿中のアセチルメサラジン測定に基づき、異なるメサラミン製剤（アサコール、サロファルク、ペンタサ）の吸収に対するH2-拮抗薬としてのファモチジンの効果を検討し、最終的に著者らは、ファモチジンとの併用により、予想外にアサコールの吸収率が低いことを観察した24。
ただし、パントプラゾールはバイオアベイラビリティが高く、血漿中消失半減期（時間）が長いため、UC患者にはオメプラゾールより有効かもしれない25。オメプラゾールの薬力学的研究では、いくつかの薬剤との反応性が高まる傾向があることが示されている。 さらに、いくつかの研究では、ヘリオバクター・ピロリ、アシネトバクター・バウマンニなどの臨床病原体のいくつかの種に対して、粘膜修復を促進することによる抗菌作用が報告されている27、28
我々の知る限り、プロトンポンプ阻害剤であるPantoprazoleのUC治療への使用に関する最初の研究である。 その長所にもかかわらず、本研究には限界があった。 UCの患者数が少なすぎ，対照群もなかった。 さらに、長期的な効果や合併症を評価するには、フォローアップ期間が十分ではありませんでした。 さらに、UC患者におけるPantoprazoleの有効性を明らかにするためには、より多くのパラメータを考慮した大規模な研究が必要である。 以上の結果より、アサコール錠剤をそのまま糞中に排泄する患者において、パントプラゾールとアサコールの併用は、UCの進行を抑制する新たな治療戦略となる可能性が示唆された
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