Negli ultimi mesi sono state individuate delle varianti di SARS-CoV-2 che sono insolite in quanto hanno molte più mutazioni del genoma di quelle trovate in precedenza. Queste sono state chiamate “varianti preoccupanti” (VOC) poiché è stato suggerito che le mutazioni del genoma potrebbero avere un impatto sulla trasmissione, sul controllo immunitario e sulla virulenza. Di seguito copro separatamente ciascuna di queste questioni.
Trasmissione
La stirpe SARS-CoV-2 chiamata B.1.1.7 è sorta nel Regno Unito nel settembre 2020 e ospita 17 mutazioni genomiche, alcune delle quali portano a cambiamenti di aminoacidi nella proteina spike (nella foto). Varianti simili ma distinte sono state rilevate in altre località, tra cui il Sudafrica (B.1.135) e il Brasile, ma il lignaggio B.1.1.7 è stato studiato meglio. Un buon riassunto delle varianti può essere trovato in questo manoscritto. Un certo numero di linee di prova hanno portato alla conclusione che i virus del lignaggio B.1.1.7 possono avere una maggiore trasmissibilità rispetto agli isolati precedenti. Queste includono il rapido spostamento delle varianti precedenti nel Regno Unito in un breve periodo di tempo; un apparente aumento dell’indice R per tali varianti; e un aumento dei livelli di RNA virale nei lavaggi nasofaringei come misurato dalla PCR o dal sequenziamento dell’RNA.
La definizione virologica di trasmissione è il movimento dei virus da un ospite all’altro. Nel caso della SARS-CoV-2, tale trasmissione avviene quando le particelle virali infettive vengono esalate all’interno di goccioline respiratorie e arrivano in un altro ospite, dove iniziano l’infezione. Le prove citate sopra per una maggiore trasmissione della stirpe B.1.1.7 sono tutte indirette e non provano che le varianti si trasmettano effettivamente, in senso virologico, meglio tra gli ospiti. La crescita della popolazione della variante potrebbe, per esempio, essere una conseguenza dei cambiamenti nel comportamento umano. L’indice R, una misura della trasmissibilità, è influenzato non solo dal virus ma dal comportamento umano. Anche la scoperta di un aumento dei livelli di RNA nel lavaggio nasofaringeo è inconcludente per quanto riguarda la trasmissione. L’RNA virale non è la stessa cosa del virus infettivo, e non sono stati fatti studi che misurino lo spargimento di virus infettivo da individui infettati da varianti del lignaggio B.1.1.7 rispetto ad altre varianti.
Non c’è dubbio che il lignaggio B.1.1.7 ha rapidamente spostato gli altri nel Regno Unito. Non è stato dimostrato se questo comportamento sia dovuto a una maggiore capacità del virus di essere trasmesso da un ospite all’altro. La variante è stata rilevata anche in altri paesi e la sua dispersione in quei luoghi non sono coerenti con un aumento della trasmissione (come ho definito sopra). Per esempio, ora sappiamo che la discendenza B.1.1.7 era presente negli Stati Uniti 5-6 settimane prima del suo rilevamento nel Regno Unito, eppure a gennaio comprendeva solo lo 0,3% dei casi a livello nazionale. Dopo 2 mesi di circolazione in California, si stima che la discendenza rappresenti lo 0,4% dei casi rispetto all’1,2% in un momento simile nel Regno Unito. In Florida la discendenza è associata a una maggiore diffusione, lo 0,7% dei casi, ma questa non è la situazione in altri stati degli USA.
Questi dati sottolineano che non possiamo concludere che la discendenza B.1.1.7 sia biologicamente più trasmissibile. Più fattori sono probabilmente in gioco, e questo è il motivo per cui è meglio considerare le varianti del lignaggio B.1.1.7 e altre in termini di fitness – il successo riproduttivo del virus. Molti fattori possono influenzare la fitness, non solo la trasmissione. Questi potrebbero includere una maggiore stabilità fisica della particella, una maggiore resistenza alle risposte immunitarie, una maggiore durata della presenza del virus nel rinofaringe, un aumento del virus infettivo prodotto all’interno dell’ospite, un più efficiente insediamento dell’infezione in un ospite e altro ancora. Un leggero aumento di uno di questi fattori potrebbe guidare una particolare variante all’interno di una popolazione, ma non influire effettivamente sulla trasmissione da persona a persona. Bisogna anche considerare se tali mutazioni si diffondono per effetto fondatore – trovandosi nel posto giusto al momento giusto.
I modelli statistici che sono stati usati per approssimare la trasmissione delle varianti della SARS-CoV-2 non possono dimostrare una proprietà biologica perché la trasmissione attraverso una popolazione può essere una conseguenza di vari parametri di fitness. Sono necessari esperimenti in modelli animali (nel qual caso la rilevanza per l’uomo è sconosciuta) o la misurazione del virus infettivo nell’uomo. Finora nessuno di questi ultimi è stato fatto per le varianti attuali.
Controllo immunitario
Una preoccupazione più immediata è se qualcuno dei cambiamenti nella proteina spike all’interno del VOC ha un impatto sulla capacità della risposta immunitaria di controllare le infezioni. Questa domanda è stata affrontata direttamente per gli anticorpi neutralizzanti, ad esempio quelli che possono bloccare le infezioni. Gli anticorpi riconoscono specifiche sequenze proteiche sulla particella del virus, e in particolare la proteina spike per coloro che hanno ricevuto il vaccino mRNA. Alcuni dei cambiamenti di spike identificati nelle varianti sono in regioni note per legare gli anticorpi. Di conseguenza, una domanda importante è se la vaccinazione può inibire l’infezione con i virus varianti.
Questa domanda è stata affrontata per entrambi i vaccini Moderna e Pfizer mRNA. I sieri di persone immunizzate con mRNA-1273 hanno neutralizzato efficacemente i virus pseudotipati con la glicoproteina spike SARS-CoV-2 della stirpe B.1.1.7. Questi sieri avevano un titolo di neutralizzazione ridotto (6,4 volte) quando veniva usata la discendenza B.1.351 sudafricana. Tuttavia questi sieri neutralizzavano ancora completamente B.1.351 con un titolo di 1:290 che può essere sufficiente a prevenire la COVID-19 grave. Tuttavia, Moderna ha annunciato che avanzerà un vaccino modificato (mRNA-1273.351) che codifica le modifiche aminoacidiche di B.1In uno studio separato, il siero di individui vaccinati con il vaccino mRNA BNT162b2 della Pfizer è stato testato in test di neutralizzazione utilizzando virus SARS-CoV-2 con modifiche selezionate degli aminoacidi del picco B.1.1.7 (cancellazione degli aminoacidi 69/70, N501Y, D614G) o B.1.351 (E484K + N501Y + D614G). Questi cambiamenti hanno avuto piccoli effetti sulla neutralizzazione con i sieri. Tuttavia, i virus ingegnerizzati non contengono l’intera serie di cambiamenti trovati nei virus B.1.1.7 e B.1.351, il che potrebbe spiegare i diversi risultati rispetto ai sieri con anticorpi indotti da mRNA-1273.
Queste osservazioni forniscono fiducia che i due vaccini mRNA forniranno protezione contro COVID-19 causato da varianti attualmente in circolazione. Tuttavia la sorveglianza genomica deve essere aumentata per garantire che qualsiasi nuovo cambiamento di spike che potrebbe sorgere sia rilevato rapidamente e che i loro effetti sulla neutralizzazione siano determinati.
La gravità della malattia
Uno studio precedente non ha mostrato prove che i virus della stirpe B.1.1.7 fossero associati ad un aumento del rischio di ospedalizzazione o di morte. Tuttavia, dopo aver esaminato ulteriori dati da tre studi separati, NERVTAG conclude che esiste una “possibilità realistica che l’infezione da virus B.1.1.7 sia associata a un aumento del rischio di morte rispetto all’infezione da virus non VOC”. Questa conclusione è stata raggiunta da analisi statistiche dei tassi di mortalità riportati tra gli individui infettati da virus VOC B.1.1.7 o non-VOC. Per esempio, in uno studio il rischio relativo di morte era 1,35 (con un intervallo di confidenza al 95% di 1,08-1,68). In un altro studio il rapporto medio dei rapporti di mortalità tra i casi causati da virus VOC o non-VOC era 1,36 (95% CI 1,18-1,56). Queste sono piccole differenze con ampi intervalli di confidenza che vanno da nessun effetto a più effetto, e gli autori notano che il rischio assoluto di morte rimane basso. Le statistiche sono calcolate analizzando un set di dati limitato di tutte le morti correlate a COVID-19 (8%) e di conseguenza potrebbero essere in errore. Inoltre, non sembra esserci un aumento del rischio di ospedalizzazione associato all’infezione da virus VOC. La mia lettura di questo rapporto è che serve principalmente come un avvertimento per continuare la sorveglianza genomica delle varianti rispetto al rischio di morte e non arriva a una conclusione sulla causalità.
Aggiornamento: Novavax appena rilasciato i primi risultati della loro fase 3, spike-protein basato COVID-19 vaccino. L’efficacia è stata quasi del 90% nel Regno Unito, ma in uno studio più piccolo in Sud Africa è stata del 50% contro la variante B.1.135.