Il vaccino quadrivalente contro il cancro cervicale causato dal papillomavirus umano (HPV) previene la displasia cervicale di alto grado (CIN 2/3), il carcinoma cervicale, le lesioni displasiche vulvari di alto grado (VIN 2/3) e lo sviluppo di verruche genitali esterne causate dai tipi 6, 11, 16 e 18 di HPV.
Il papillomavirus umano (HPV) consiste in molecole di DNA circolare lunghe 8.000 paia di basi e avvolte da un mantello proteico di 2 molecole. Ci sono più di 120 tipi descritti, di cui solo 15 sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo del cancro cervicale.
Il ciclo inizia quando le particelle infettive raggiungono lo strato basale dell’epitelio attraverso piccole rotture. Lì si attaccano e penetrano nelle cellule. È stato suggerito che, per mantenere l’infezione, il virus deve infettare una cellula staminale epiteliale.
L’infezione daHPV è asintomatica e la maggior parte dei casi si risolve spontaneamente: 70% entro il primo anno e 90% entro i primi 2 anni, offrendo protezione contro la reinfezione in seguito. La percentuale rimanente progredisce verso cambiamenti epiteliali neoplastici che portano a lesioni precancerose di basso grado che si rimettono anche spontaneamente nel 60% dei casi. I casi rimanenti progrediscono in lesioni precancerose di alto grado che possono portare, se non trattate, al cancro cervicale, che impiega 30-40 anni per progredire.
L’HPV è quasi esclusivamente trasmesso per via sessuale. La sua prevalenza tra la popolazione femminile è del 10-15% dall’età di 30-35 anni in tutto il mondo, anche se con importanti differenze territoriali. In Spagna, il tasso medio, nel segmento inferiore, è intorno al 3%. Nelle età più giovani, i tassi sono più alti, ma la maggior parte di queste presenze virali scompaiono spontaneamente, senza lasciare sequele, entro il primo o il secondo anno.
Vaccino HPV
Il vaccino tetravalente è indicato per la prevenzione della displasia cervicale di alto grado (CIN 2/3), del carcinoma cervicale, delle lesioni displasiche vulvari di alto grado (VIN 2/3) e delle verruche genitali esterne (condiloma acuminato) causate dai tipi 6, 11, 16 e 18 di HPV.
L’obiettivo finale a lungo termine del vaccino HPV è la prevenzione del cancro cervicale invasivo. Altri obiettivi associati sono la prevenzione degli altri tumori legati all’HPV: vulvare, vaginale, anale e penieno, e probabilmente orofaringeo. A breve e medio termine, l’obiettivo è quello di prevenire le lesioni precursori del cancro cervicale, la neoplasia intraepiteliale cervicale e CIN, soprattutto la necessaria lesione precursore, CIN 3. Inoltre, il vaccino quadrivalente solleva la possibilità a breve termine di prevenire verruche/condilomi genitali e papillomatosi respiratorie ricorrenti, causate dai tipi 6 e 11 di HPV.
Il vaccino quadrivalente include particelle virus-simili (VLP) dei tipi 6, 11, 16 e 18, e utilizza un sale di alluminio come adiuvante. Il programma di vaccinazione raccomandato dopo lo sviluppo clinico consiste in 3 dosi intramuscolari da 0,5 ml. La seconda dose viene somministrata 2 mesi dopo la prima dose e la terza a 6 mesi. Non è necessaria alcuna dose di richiamo (fig. 1).
Fig. 1. Dosaggio del vaccino HPV tetravalente
Il vaccino è indicato per le femmine di età compresa tra 16 e 26 anni e per ragazze e ragazzi di 9-15 anni. La sua efficacia non è stata valutata nei maschi.
Meccanismo d’azione
Il vaccino induce la formazione di anticorpi specifici che interferiscono con il processo di trasmissione virale legandosi all’HPV e neutralizzandolo per impedirgli di penetrare nelle cellule epiteliali bersaglio.
Il vaccino tetravalente ricombinante non infettivo è preparato da VLP altamente purificate della proteina L1 del capside maggiore dei tipi 6, 11, 16 e 18 di HPV. Le VLP non contengono DNA virale, non possono infettare le cellule, riprodursi o causare malattie. L’HPV infetta solo l’uomo, ma studi su animali con analoghi del papillomavirus suggeriscono che l’efficacia dei vaccini L1 VLP è mediata dallo sviluppo di una risposta immunitaria umorale (fig. 2).
Fig. 2. Il vaccino simula il capside virale
Tra i tipi di HPV presenti nel vaccino:
- HPV 16 e 18 sono responsabili di circa il 70% dei casi di displasia cervicale di alto grado (CIN 2/3) e di adenocarcinoma in situ (AIS) e di circa il 70% dei casi di displasia vulvare di alto grado (VIN 2/3) nelle giovani donne in premenopausa. Gli HPV 16 e 18 sono anche responsabili della maggior parte delle lesioni squamose vaginali di alto grado (VaIN 2/3). Altri tipi di HPV non contenuti nel vaccino sono responsabili del 20-30% dei casi rimanenti di CIN 2/3, VIN 2/3 e VaIN 2/3. CIN 3 è un riconosciuto precursore immediato del cancro cervicale invasivo. VIN 3 è un fattore di rischio importante per lo sviluppo del cancro vulvare nelle giovani donne in premenopausa infettate dai tipi di HPV cancerogeni.
- HPV 6 e 11 sono responsabili di circa il 90% dei casi di verruche genitali.
- HPV 6, 11, 16 e 18 sono responsabili del 35-50% di CIN 1 o displasia cervicale di basso grado.
Sicurezza ed efficacia
L’efficacia del vaccino è stata valutata in 4 studi clinici di fase II e III randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo su un totale di 20.541 donne di età compresa tra 16 e 26 anni, reclutate e vaccinate senza un precedente screening per la presenza di infezione da HPV.
Gli endpoint primari di efficacia comprendevano le lesioni vulvari e vaginali legate all’HPV 6, 11, 16 o 18 (verruche genitali, VIN, VaIN) e CIN di qualsiasi grado (protocollo 013, FUTURE I), CIN 2/3 e AIS legate all’HPV 16 o 18 (protocollo 015, FUTURE II), infezione persistente legata all’HPV 6, 11, 16 o 18 (protocollo 007) e infezione persistente legata all’HPV 16 (protocollo 005).
CIN 2/3, una displasia di grado da moderato ad alto, è stata usata negli studi clinici come marker clinico surrogato per il cancro cervicale.
Reazioni avverse
Negli studi clinici, solo lo 0,2% dei soggetti ha abbandonato lo studio a causa di effetti avversi. Le reazioni avverse più frequentemente osservate sono state le seguenti:
- Molto comuni:
– Pirexia.
– Al sito di iniezione: eritema, dolore, gonfiore. - Frequente:
– Nel sito di iniezione: emorragia, prurito. - Con una frequenza inferiore all’1%, sono stati osservati:
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: - Molto raro:
Broncospasmo. - Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo:
– Orticaria.
L’infezione da HPV è asintomatica e la maggior parte dei casi si risolve spontaneamente: 70% entro il primo anno e 90% entro i primi 2 anniIl vaccino induce la formazione di anticorpi specifici che interferiscono con il processo di trasmissione virale legandosi all’HPV e neutralizzandolo per impedirgli di penetrare nelle cellule epiteliali bersaglio.