Ipotesi di ricerca
L’ipotesi di ricerca primaria è che la colonizzazione di MRSA tra i pazienti criticamente malati sarà ridotta dal lavaggio quotidiano con il 5% di TTO rispetto ad un lavaggio standard (Johnsons Baby Softwash). Le ipotesi secondarie sono che il lavaggio del corpo al 5% di TTO sia più conveniente rispetto a un lavaggio del corpo standard (Johnsons Baby Softwash); e che non ci siano differenze di sensibilità e specificità tra un test basato sulla PCR per il rilevamento della colonizzazione con MRSA e il metodo di coltura standard.
Disegno e impostazione
Questo studio clinico multicentrico di fase II/III prospettico, in aperto, randomizzato e controllato verifica l’effetto del lavaggio del corpo al 5% di TTO rispetto al lavaggio del corpo standard per la prevenzione della colonizzazione da MRSA in adulti malati critici. Lo studio viene intrapreso in due unità di terapia intensiva in due Health and Social Care Trusts (HSCT) in Irlanda del Nord. La Regional Intensive Care Unit (RICU) presso il Belfast HSCT è un’unità di terapia intensiva (ICU) con 17 letti che riceve pazienti di medicina e chirurgia generale e pazienti provenienti dai dipartimenti regionali di specialità dei Royal Hospitals e dagli ospedali generali del distretto che richiedono cure di livello 3. L’ICU del South Eastern HSCT presso il sito dell’Ulster Hospital è un’unità di cura critica di 10 letti che riceve pazienti medici e chirurgici generali che richiedono cure di livello 2 e 3.
Partecipanti e dimensione del campione
Tutti i pazienti ricoverati nelle ICU durante il periodo dello studio saranno eleggibili per l’inclusione nello studio ad eccezione dei pazienti che soddisfano i seguenti criteri di esclusione: meno di 18 anni di età; noti per essere colonizzati con MRSA al momento dell’ammissione; al momento dell’ammissione, sono giudicati improbabili a rimanere in terapia intensiva per almeno 48 ore; sono reclutati, ma i cui test di screening MRSA pre-intervento sono successivamente risultati positivi (mediante coltura standard); hanno rifiutato il consenso; e hanno una sensibilità nota alla TTO.
La misura dell’esito primario è la differenza nella colonizzazione di MRSA tra i gruppi alla dimissione dall’ICU. L’incidenza della colonizzazione di MRSA durante il ricovero in ICU nella popolazione in studio è del 13% (dati ottenuti dallo studio di fattibilità condotto in una delle ICU). Un campione di 1080 soggetti (540 in ogni gruppo) avrà l’80% di potenza ad un livello di significatività a due code di 0,05 per rilevare una differenza clinicamente significativa di almeno il 40% nell’efficacia tra il 5% di TTO e il lavaggio standard del corpo. Poiché lo studio sarà confinato all’ICU, con il personale infermieristico che somministra il trattamento dello studio, la conformità sarà garantita. Dato il monitoraggio intensivo in ICU, non ci aspettiamo alcuna perdita al follow-up.
Reclutamento dei pazienti, randomizzazione e consenso
Quando un paziente viene ammesso, lo sperimentatore contatterà il centro di randomizzazione on-line nel Centro di supporto della ricerca clinica. Lo sperimentatore completerà il modulo di screening on-line e questo genererà un numero di screening che indica se il paziente è randomizzato o escluso. Il centro di randomizzazione fornirà allo sperimentatore l’assegnazione a ricevere l’intervento A o B. Lo sperimentatore otterrà quindi l’intervento appropriato per il paziente, che sarà conservato in terapia intensiva. Un registro di tutti i pazienti non randomizzati, compreso il motivo del mancato reclutamento, sarà conservato dallo sperimentatore.
Poiché i pazienti sono a rischio di esposizione immediata all’MRSA dal momento del ricovero in terapia intensiva, il successo di questo studio dipenderà dalla randomizzazione dei pazienti il più presto possibile. Inoltre, dato che i pazienti saranno gravemente malati, non avranno la capacità di dare o negare il consenso informato. Un ritardo nel reclutamento dei pazienti significherebbe che una percentuale significativa di pazienti verrebbe esclusa. Pertanto, poiché l’intervento è a basso rischio, prevediamo di randomizzare i pazienti al momento del ricovero e di ottenere il consenso prospettico/retrospettivo dal loro rappresentante legale il più presto possibile. Inoltre, il consenso retrospettivo sarà ottenuto dal paziente non appena sarà competente. Questo approccio è stato precedentemente adottato nelle sperimentazioni in ambito di assistenza critica. In linea con il Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004 e per rispettare il Research Governance Framework, i processi di consenso saranno standardizzati e rafforzati attraverso la formazione prima dell’inizio dello studio. Il flusso pianificato dei pazienti attraverso lo studio è illustrato nella Figura 1.
Diagramma di flusso di arruolamento dei partecipanti.
Ritiro dallo studio e dall’intervento
I singoli pazienti rimarranno nello studio fino al raggiungimento di uno dei seguenti criteri di terminazione dello studio: morte; il test di screening MRSA pre-intervento è successivamente trovato positivo; dimissione dall’unità; o il paziente o il rappresentante legale rifiutano il consenso o richiedono il ritiro dallo studio. L’intervento sarà continuato nei pazienti partecipanti fino al raggiungimento di uno dei seguenti criteri di interruzione dell’intervento: effetto avverso derivante dalla preparazione; dimissione dall’unità; o colonizzazione MRSA.
Misure di risultato
La misura di risultato primaria è la nuova colonizzazione MRSA durante l’episodio di ricovero in ICU, come definito dal rilevamento di MRSA con metodi di coltura convenzionali in tamponi di screening di naso e inguine, o in campioni clinici elaborati dal laboratorio nel corso della normale cura clinica. Questa misura di risultato è importante perché l’infezione è tipicamente preceduta dalla colonizzazione. La definizione di colonizzazione è chiaramente definita e non ambigua e ha implicazioni di risorse stabilite.
Le misure di risultato secondarie sono le seguenti: risparmio di costi per caso di colonizzazione MRSA evitato; incidenza di batteriemia MRSA in ogni gruppo; consumo di antibiotici glicopeptidi, linezolid, rifampicina e acido fusidico; aumento massimo dei punteggi di valutazione sequenziale dell’insufficienza d’organo (SOFA) durante l’episodio di ricovero, con riferimento al basale di ammissione; e accordo tra i risultati di screening MRSA ottenuti dalla cultura convenzionale e il test PCR in valutazione.
Approvazione etica
Lo studio sarà condotto secondo i principi etici che hanno la loro origine nella Dichiarazione di Helsinki. È stato rivisto e approvato dall’Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (riferimento 07/NIR03/71) e ha ricevuto l’approvazione della Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (riferimento 22761/0008/001-0001).
L’Intervento
L’Intervento A è una preparazione standard di lavaggio del corpo (Johnsons Baby Softwash). L’intervento B è una preparazione di lavaggio del corpo arricchita di olio dell’albero del tè (TTO) al 5%, poiché questa formulazione ha dimostrato di essere efficace nel raggiungere la decolonizzazione di MRSA. I pazienti saranno randomizzati al lavaggio del corpo al 5% di TTO (Novabac 5% Skin Wash) o al Johnsons Baby Softwash. Il Novabac 5% Skin Wash contiene il principio attivo olio di melaleuca alternifolia 50 mg/g. Quando i partecipanti sono assegnati all’uno o all’altro intervento, l’infermiere avrà a disposizione solo il preparato assegnato per l’intera durata del tempo in terapia intensiva in cui sono iscritti allo studio. Un protocollo di lavaggio standardizzato è seguito per l’igiene del paziente nelle unità di terapia intensiva. Tuttavia, la quantità di lavaggio del corpo da applicare ai singoli pazienti è probabilmente variabile, a seconda di diversi fattori che non possono essere facilmente controllati, come la superficie del corpo. La quantità somministrata sarà quindi assegnata alla discrezione del personale infermieristico.
Rischi per i pazienti dall’intervento
Il rischio per i pazienti associato ad ogni intervento è stimato essere basso. Questo si basa sui dati assimilati in una recente revisione della tossicità della TTO che conclude che l’uso topico di questo agente è relativamente sicuro e che gli effetti avversi sono minori, autolimitanti e non comuni. Inoltre, in uno studio controllato randomizzato di 110 pazienti che hanno ricevuto il 5% di TTO topico per cinque giorni in uno studio di decolonizzazione MRSA, nessun partecipante ha sperimentato effetti avversi e non è stata necessaria alcuna interruzione prematura. Gli effetti avversi cutanei sembrano verificarsi in una percentuale significativa di pazienti solo se vengono utilizzate concentrazioni molto più elevate di TTO. Concentrazioni molto basse (<0,01%) di TTO sono associate allo sviluppo di resistenza sia alla TTO che agli antibiotici in MRSA in vitro. Tuttavia, poiché useremo il 5% che uccide MRSA, questo non facilita lo sviluppo della resistenza. Tuttavia, raccoglieremo dati sulla resistenza di MRSA agli antibiotici durante lo studio. Gli effetti avversi saranno monitorati quotidianamente inserendo una registrazione dei lavaggi e degli eventi avversi nelle cartelle infermieristiche standard. Se si verificano eventi avversi, saranno segnalati al personale medico e trattati in modo appropriato. Verrà compilato un modulo di eventi avversi. Il Belfast e il South Eastern HSCTs sponsorizzano e forniscono l’indennità per questo studio. La sicurezza e il benessere dei partecipanti sono protetti dall’implementazione delle procedure operative standard come stabilito dal Research Governance Framework e dal Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations, 2004.
Metodi di raccolta dati e valutazioni: Valutazione TTO e verifica PCR
I dati saranno raccolti in modo standardizzato in entrambi i siti secondo le procedure operative standard. In entrambi i siti, i pazienti avranno campioni di screening per il trasporto di MRSA (utilizzando metodi di coltura convenzionali su campioni nasali e inguinali) eseguiti come componente della cura di routine dall’infermiere responsabile della loro cura al momento dell’ammissione all’ICU. Per ragioni pragmatiche, i campioni duplicati per il trattamento con il test PCR saranno prelevati solo nella RICU del Belfast HSCT. Tutti i campioni saranno ottenuti prima dell’inizio dell’intervento e consisteranno in tamponi dal naso e dall’inguine di tutti i pazienti. I pazienti il cui screening di ammissione è positivo con entrambi i metodi saranno rimossi dallo studio (vedi criteri di esclusione).
Per facilitare la verifica del test PCR nella popolazione dello studio HSCT di Belfast, i suoi risultati saranno confrontati con i risultati della cultura. In caso di disaccordo tra i risultati della coltura e della PCR, entrambi saranno ripetuti. Nei casi in cui la coltura è persistentemente positiva ma il test PCR è persistentemente negativo, questo sarà registrato come un risultato PCR falso-negativo (assumendo un risultato di coltura vero-positivo). Nei casi in cui il risultato della coltura è persistentemente negativo ma il test PCR è persistentemente positivo, questo sarà registrato come un risultato PCR vero-positivo (assumendo un risultato di coltura falso-negativo). Se uno dei due test non è costantemente positivo o negativo, sarà registrato come equivoco.
La presenza dei principali fattori di rischio stabiliti per MRSA sarà registrata, in modo che ciascuno possa essere analizzato come una covariata. Questi sono:
– Numero totale di giorni di antibiotici durante l’episodio di terapia intensiva.
– Età (bloccata da intervalli di 10 anni).
– Numero di comorbidità
– Giorni di catetere intravascolare (numero di dispositivi × numero di giorni).
– Durata del soggiorno in terapia intensiva
– Gravità della malattia al momento dell’ammissione in terapia intensiva
Esistono diversi altri fattori di rischio MRSA, come il trasferimento da unità cliniche ad alta prevalenza, ricoveri multipli precedenti e residenza in una casa di cura. Tuttavia, se i partecipanti sono negativi alla coltura al momento dell’ammissione all’ICU, questi fattori non sono significativi e quindi non saranno registrati.
I campioni di screening alla fine dello studio saranno ottenuti da tutti i partecipanti alla dimissione dall’ICU o alla morte per identificare quei pazienti in cui l’acquisizione di MRSA si è verificata durante l’episodio di ricovero. Saranno inoltre registrate ulteriori informazioni relative all’acquisizione di MRSA come risultato del rilevamento di MRSA in altri campioni clinici prelevati come parte delle cure di routine in terapia intensiva. L’ora della raccolta del tampone sarà registrata.
La quantità di lavaggio del corpo sarà determinata contando il numero di bottiglie utilizzate. Il consumo di antibiotici sarà recuperato dalle cartelle cliniche computerizzate generate prospetticamente. La conformità e gli effetti avversi saranno monitorati quotidianamente incorporando una registrazione dei lavaggi (incluso il tempo dei lavaggi) e degli eventi avversi nelle cartelle infermieristiche standard.
Valutazione costo-efficacia
Nell’analisi costo-efficacia, la valutazione sarà eseguita dal punto di vista di chi paga (cioè il NHS), come raccomandato dal National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), quindi la valutazione si concentrerà sui costi sanitari diretti aggiuntivi sostenuti a seguito della colonizzazione MRSA. La raccolta di tutti i dati sull’uso delle risorse avverrà continuamente durante il periodo dello studio. L’uso delle risorse sanitarie dirette specifiche del paziente (come i giorni aggiuntivi in terapia intensiva, il consumo di antibiotici, le precauzioni di contatto aggiuntive, gli esami di laboratorio) saranno raccolti insieme all’RCT per entrambi i gruppi di controllo e di intervento, e integrati con dati standardizzati sui costi unitari. Registreremo anche i dati TISS (Therapeutic Intervention Scoring System). Il TISS è riconosciuto e utilizzato in tutto il mondo come un indicatore della quantità di cure investite per un particolare paziente in un periodo di tempo concordato. Il punteggio è un insieme di attività terapeutiche selezionate tra le molte attività svolte nelle ICU. Non si cercherà di quantificare i costi non sanitari, i costi sostenuti dal paziente e i costi associati all’aumento della resistenza agli antibiotici, poiché ciò esula dall’ambito della presente valutazione.
Schema delle valutazioni
La tabella 1 mostra lo schema delle valutazioni da eseguire in determinati periodi di tempo. I dati per le 24 ore precedenti saranno raccolti tra le 8 e le 10 del mattino. La valutazione di base serve a due scopi – in primo luogo per garantire che i pazienti reclutati per lo studio soddisfino i criteri di inclusione, e in secondo luogo per ottenere misure di base. I dati specifici dello studio saranno raccolti in un Case Report Form per la verifica dei dati alla fonte.
Analisi statistiche
Ipotesi 1: Valutazione TTO
Per i risultati distribuiti in modo continuo, le differenze tra i gruppi saranno testate utilizzando test t a campioni indipendenti, analisi della varianza (ANOVA) e analisi della covarianza (ANCOVA) con trasformazioni delle variabili alla normalità, se opportuno, o equivalenti non parametrici. I test Chi-quadro (o i test Fisher’s Exact) saranno utilizzati per le variabili categoriche. I principali fattori di rischio per MRSA saranno analizzati come covariate. L’efficacia dell’intervento sarà analizzata sulla base dell’intenzione di trattare. Un valore P di ≤ 0,05 sarà considerato significativo. Un’unica analisi finale è prevista alla fine del trial.
Ipotesi 2: Analisi costo-efficacia
Conformemente alle raccomandazioni del NICE, l’uso delle risorse e i dati sui costi unitari saranno presentati separatamente, in £Sterling (2007); sarà eseguita l’attualizzazione dei costi e dei risultati al 3,5% annuo. Le analisi statistiche saranno eseguite per esaminare le differenze nei costi tra i gruppi e il bootstrapping sarà intrapreso per consentire la distribuzione asimmetrica dei costi. La variabilità degli eventi che generano costi sarà esaminata calcolando il rapporto varianza/media, e la variabilità dei costi sarà esaminata calcolando il coefficiente di variazione. Verrà calcolato un rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER), che è definito come la variazione dei costi sulla variazione dell’effetto: ICER = Δc/Δe. L’ICER (e le ellissi di confidenza al 95%) saranno presentati sul piano di costo-efficacia. L’incertezza relativa ai dati utilizzati nell’analisi, le ipotesi metodologiche e la necessità di estrapolare i dati o di generalizzarli ad altri contesti saranno affrontati tramite la modellazione analitica decisionale e un’analisi di sensibilità della gamma eseguita per determinare l’entità dell’incertezza nelle stime puntuali.
Ipotesi 3: Verifica del test PCR
Sarà valutato l’accordo tra i risultati dello screening MRSA ottenuti con il test PCR rispetto alla coltura convenzionale con riferimento alle definizioni di vera e falsa positività di cui sopra, per stimare la sensibilità, la specificità, i valori predittivi positivi e negativi del test PCR in questa popolazione.
Procedure di gestione e monitoraggio dei dati
Il team dello studio condurrà la sperimentazione clinica in conformità alla buona pratica clinica. I dati raccolti saranno trascritti su un Case Report Form elettronico gestito dal personale del Clinical Research Support Centre. Le visite di monitoraggio del sito comporteranno la verifica dei dati alla fonte. I dati inviati saranno resi anonimi, rivisti per completezza e coerenza e poi inseriti in un database. I dati saranno conservati in modo sicuro contro manipolazioni non autorizzate e perdite accidentali. La sicurezza dei desktop sarà mantenuta attraverso nomi utente e password frequentemente aggiornate e procedure di back up. Tutti i documenti essenziali e le registrazioni dello studio saranno archiviati in conformità con i requisiti normativi applicabili e l’accesso a questi archivi sarà limitato al personale autorizzato.
Sicurezza e benessere dei partecipanti allo studio
La sicurezza e il benessere dei partecipanti sono protetti dall’attuazione delle procedure operative standard delle organizzazioni sponsor come stabilito nel Research Governance Framework e nel Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004. La ricerca sarà gestita attraverso un sistema di gestione della ricerca dedicato. L’uso condizionato di questo sistema assicura il rispetto delle responsabilità dello sponsor e dell’organizzazione di cura/dipendente. Il sistema utilizza un esercizio di valutazione del rischio nella fase di sviluppo dello studio e dirige l’attenzione e la frequenza del monitoraggio in modo proporzionato al rischio dello studio. Le procedure di garanzia della qualità saranno seguite insieme ai meccanismi per assicurare che tutti gli investigatori possano dimostrare di essere qualificati, per formazione ed esperienza, a svolgere il loro ruolo. L’interruzione anticipata dello studio in risposta a problemi di sicurezza sarà affrontata tramite il comitato di monitoraggio dei dati. La gestione quotidiana sarà intrapresa attraverso un gruppo di gestione delle prove composto dal ricercatore principale e dal personale di supporto. Essi si incontreranno regolarmente per discutere i problemi dello studio. Il monitoraggio del sito sarà diretto dallo sponsor secondo l’analisi del rischio dello studio.
Sicurezza dei ricercatori
L’Università, il Belfast e il South Eastern HSCTs hanno politiche di salute e sicurezza applicabili a tutti i dipendenti. Tutto il personale aderirà a qualsiasi altro regolamento di salute e sicurezza relativo alla propria area di lavoro. Il ricercatore principale si assicurerà che tutto il personale sia stato adeguatamente formato per svolgere i propri compiti specifici. Poiché lo studio si adatta strettamente alla pratica standard, i rischi aggiuntivi per gli investigatori saranno minimi. Il team dello studio completerà la formazione sulla buona pratica clinica e sul consenso prima dell’inizio.
Comitato di monitoraggio dei dati (DMC)
Un DMC sarà convocato dal Centro di supporto alla ricerca clinica e si riunirà ogni sei mesi. Non è prevista un’analisi ad interim dell’efficacia, anche se questa può essere richiesta dal DMC se necessario. Il DMC funzionerà principalmente come controllo della sicurezza, esaminando gli eventi avversi. L’interruzione anticipata dello studio in risposta a problemi di sicurezza sarà affrontata tramite il DMC. Essi riferiranno qualsiasi problema relativo alla sicurezza allo sperimentatore principale. Sarà responsabilità dello sperimentatore principale informare lo sponsor che prenderà le misure appropriate per interrompere lo studio se esistono preoccupazioni sulla sicurezza dei partecipanti.