Test della riserva ovarica e diagnosi della riserva ovarica diminuita

Alcune informazioni importanti

La riserva ovarica di una donna si riferisce sia alla quantità che alla qualità dei suoi ovuli, e una riserva ovarica diminuita significa che uno o entrambi questi fattori stanno diminuendo.

Sorprendentemente, le donne hanno più uova (ovociti) quando possono usarli meno, prima della nascita come feto di 20 settimane. Dopo la nascita, questo pool di ovociti diminuisce fino a quando ne rimangono pochissimi al momento della menopausa. Il test della riserva ovarica specifico per la quantità di ovociti disponibili consiste in test biochimici ed ultrasonografici che rappresentano un’istantanea di dove cade una donna lungo questo continuum. È fondamentale avere una valutazione accurata del potenziale riproduttivo quando si pianifica una gravidanza, sia che si utilizzino tecnologie riproduttive avanzate (ART) o meno. Quando si procede con ART, il test della riserva ovarica detta i protocolli di stimolazione per evitare risultati indesiderati, come la cancellazione del ciclo o l’iperstimolazione ovarica. In questo articolo, esploreremo i test disponibili, la loro applicabilità e le insidie, e il modo migliore per discutere il risultato con le pazienti.

Per quanto riguarda la qualità degli ovociti, i milioni di uova che rappresentano il pool di ovociti di una donna sono inattivi per anni, arrestati nella meiosi (divisione cellulare per le cellule sessuali). La prossima volta che questi ovociti vengono riattivati e la meiosi riprende è dopo la selezione all’interno del follicolo dominante, al momento dell’ovulazione con l’aumento dell’ormone luteinizzante (LH). Quindi, nel momento in cui ci si aspetta che gli ovociti riprendano la divisione cellulare, potrebbero essere stati in pausa nel mezzo della divisione cellulare da 13 anni fino a 40+ anni. La divisione cellulare è un processo che richiede una quantità significativa di energia. Con l’invecchiamento degli ovociti, invecchia anche il macchinario cellulare che è cruciale per una divisione cellulare efficiente. Di conseguenza, gli ovociti che invecchiano possono non rispondere bene come gli ovociti più giovani una volta reclutati dalla fornitura originale. Questi ovociti più vecchi sono meno efficaci nel completare correttamente la divisione cellulare meiotica e quindi sono a maggior rischio di aneuploidia (un numero anomalo di cromosomi nell’embrione, che spesso è letale). Questa è spesso la causa del declino esponenziale della fertilità e dell’aumento del tasso di aborto spontaneo nelle donne che tentano di concepire nei loro ultimi anni riproduttivi. Questo declino nella capacità dell’ovocita di completare la meiosi senza errori è un riflesso della “qualità” dell’ovocita e, a parte l’età della donna, non c’è modo di valutare la possibilità di errore meiotico dell’ovocita.

Per quanto riguarda la quantità, il tasso di esaurimento follicolare varia notevolmente tra le donne. L’età cronologica è un fattore importante quando si consigliano i pazienti con infertilità, ma è importante notare che due donne di pari età possono avere livelli molto diversi di riserva ovarica. Anche se alcune scelte di stile di vita, come il fumo, i traumi da interventi chirurgici o le radiazioni/chemioterapie possono essere dannosi per gli ovociti, l’esercizio fisico e una dieta sana sono importanti, ma non necessariamente protettivi. Il fatto che una donna in forma e attiva nei suoi 40 anni possa ancora avere una riserva ovarica diminuita dimostra la realtà ineluttabile dell’invecchiamento ovarico.

La riserva ovarica diminuita (DOR) è un termine usato per indicare che la diminuzione del pool di ovociti ha raggiunto un livello tale da compromettere la fertilità. La DOR si verifica anche in donne con cicli mestruali regolari. Quelle a cui viene diagnosticata la DOR possono essere avvisate che avranno una minore risposta ai farmaci stimolanti, un tasso di cancellazione più alto e una minore possibilità di gravidanza dopo un ciclo di FIVET rispetto a una donna di pari età il cui test della riserva ovarica è normale.

Anche se sarebbe utile se il test della riserva ovarica riflettesse sia la qualità che la quantità degli ovociti che rimangono (e sono disponibili per quel particolare paziente), c’è una maggiore associazione tra l’esito dei test e la quantità di ovociti disponibili, non la loro qualità o competenza. La ricerca sul valore predittivo dei test esistenti è stata condotta per lo più nell’ambito di una popolazione ad alto rischio, cioè coloro che si presentano ai centri di infertilità, e bisogna fare attenzione quando si estrapolano questi risultati a un gruppo a basso rischio, come le donne che non sono state diagnosticate come subfertili. L’applicabilità dei risultati, quindi, dovrebbe principalmente guidare i medici sui risultati attesi durante i cicli ART, per esempio, la risposta ai farmaci stimolanti, la possibile cancellazione del ciclo, e la possibilità di gravidanza dopo un ciclo di trattamento. Sono meno affidabili quando vengono utilizzati per prevedere la probabilità di una gravidanza naturale o quando si verificherà la menopausa. Inoltre, nessun singolo test è predittivo del potenziale riproduttivo e la storia medica e il quadro clinico della paziente devono sempre essere considerati quando si interpretano i risultati.

Test per la riserva ovarica

Storicamente, il livello dell’ormone follicolo stimolante (FSH) al giorno del ciclo 2-4 è stato usato come il “gold standard” del test della riserva ovarica. L’FSH è prodotto dalla ghiandola pituitaria ed è un importante ormone necessario per la crescita del follicolo, in particolare dei piccoli follicoli. Quando un follicolo cresce, produce estradiolo (E2) e inibina B, e l’aumento di questi ormoni diminuisce il rilascio di FSH dall’ipofisi. Quindi adeguati livelli follicolari iniziali di E2 e inibina B mantengono l’FSH a livelli normali. I livelli di E2 e FSH sono inversamente proporzionali, quindi livelli più bassi di E2 segnalerebbero all’ipofisi di aumentare la produzione di FSH. Di conseguenza, è importante misurare anche un livello di E2 quando si misura l’FSH per assicurarsi che l’E2 non sia elevato (>60-80 pg/ml) che abbasserebbe falsamente l’FSH. Quando le donne invecchiano, la quantità e la qualità dei follicoli che producono diminuisce. Un follicolo di scarsa qualità (o una riduzione del numero di follicoli) si traduce in un livello di E2/inibina B non abbastanza alto da fornire un feedback negativo all’ipofisi per ridurre la produzione di FSH, quindi viene sovrasecreto. Di conseguenza, livelli elevati di FSH al giorno 2-4 possono essere un indicatore di una diminuzione della riserva ovarica. Un livello di FSH >10 mIU/ml, secondo il secondo standard internazionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), è considerato un segno di diminuzione della riserva ovarica. L’FSH da solo, però, sembra essere una misura limitata della risposta ovarica. La sua specificità e sensibilità variano in letteratura, ed è uno scarso predittore di gravidanza e parto vivo, in particolare per le pazienti giovani (<35 anni). Di conseguenza, la maggior parte dei clinici non si basano solo su questo livello quando consigliano le pazienti.

Una misura dinamica della riserva ovarica, che è stata usata in passato ma non è più ampiamente utilizzata, è un test di sfida al clomifene citrato (CCCT). Le donne che si sottopongono a questo test hanno un livello di E2 e FSH prelevato il giorno 2-4 del loro ciclo mestruale. Poi, 100 mg di clomifene citrato è preso per via orale nei giorni 5-9, e un livello di FSH disegnato il giorno 10. Questo è stato definito un “test di stress” per le ovaie in quanto potrebbe mostrare come le ovaie rispondono alla stimolazione e rivelare più sottile DOR che può essere nascosto utilizzando un test statico / livello unico. Questo test è in effetti un biotest della risposta all’inibina B del follicolo. Il clomifene citrato blocca il feedback negativo degli estrogeni all’ipofisi e all’ipotalamo, tuttavia l’inibina B prodotta dai follicoli non è bloccata dal clomifene citrato ed è ancora riconosciuta dal cervello. In un test CCCT normale, con una sufficiente risposta di inibina B, l’FSH con l’analisi del sangue del giorno 10 dovrebbe essere ancora soppresso ai livelli normali previsti per il giorno 3. Recentemente, tuttavia, altri metodi sono sempre più utilizzati rispetto a questo test in quanto alcuni ritengono che ci sia solo un beneficio minimo o moderato rispetto al solo test dei livelli di FSH (se esiste) e non è necessariamente conveniente. Di conseguenza, alcuni centri scelgono di utilizzare questo test per le pazienti in cui sospettano una scarsa risposta alla stimolazione (oltre i 35 anni, cioè) mentre altri non utilizzano affatto questo test.

L’ormone antimulleriano (AMH) sta iniziando ad emergere come la misura preferita della componente quantitativa della riserva ovarica. L’AMH è un ormone secreto dalle cellule della granulosa che circondano i primi, piccoli (fino a 4 mm) follicoli nell’ovaio. I livelli normali sono specifici del laboratorio, ma molti usano >1.0 ng/ml come cut-off. L’espressione dell’AMH non dipende dalle gonadotropie, quindi può essere prelevata in qualsiasi momento del ciclo mestruale. I livelli raggiungono il picco a 25 anni e diminuiscono con l’età (l’opposto dell’FSH), con un livello <1,0 mg/ml che indica una diminuzione della riserva ovarica e livelli molto bassi possono essere visti circa 5 anni prima della menopausa. Livelli elevati di AMH hanno anche un’utilità clinica, in quanto suggerirebbero una risposta ovarica robusta, ed è stato dimostrato che sono correlati ad un aumento del rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). L’AMH può essere utile per prevedere la risposta alla stimolazione con gonadotropine e possibilmente i tassi di gravidanza. I dati sono contrastanti per quanto riguarda il valore predittivo dei livelli di AMH e del parto vivo, anche se ci sono alcune prove che potrebbe essere migliore dei livelli di FSH in questo senso. Inoltre, in donne senza una storia di infertilità, uno studio prospettico e randomizzato ha scoperto che bassi livelli di AMH non predicono una diminuzione della fecondità rispetto a quelli con livelli normali. L’AMH potrebbe anche essere utile per valutare la necessità di strategie di conservazione della fertilità. I dati sull’AMH come predittore affidabile della fertilità naturale sono contrastanti, anche se sono necessari studi più ampi per chiarire questo aspetto.

Come detto sopra, i follicoli che diventano dominanti e ovulano sono solo la “punta dell’iceberg” e dimostrano l’immenso tasso di logoramento visto con il normale invecchiamento umano. Solo lo 0,1% degli ovociti presenti alla nascita arriva all’ovulazione. Ogni mese, una piccola porzione di follicoli (contenenti ovociti) viene prelevata dalla riserva di ovuli di una donna nella speranza di essere selezionata per diventare un follicolo dominante. Intorno al 5-7° giorno di un ciclo di 28 giorni, il follicolo che ha più recettori FSH diventa dominante e i follicoli rimanenti vengono riassorbiti dal corpo. Misurare il numero di piccoli (2-10 mm) follicoli antrali che sono presenti con gli ultrasuoni il giorno 2-4, quindi, prima della formazione del follicolo dominante, chiamato conteggio dei follicoli antrali (AFC) è una misura utile della riserva ovarica in quanto si può apprezzare che più bassa è la fornitura complessiva di ovuli, minore è il numero di follicoli disponibili per essere reclutati. Questi sono i follicoli che contribuiscono al livello di AMH quindi non è una sorpresa che l’AFC sia altamente correlato con i livelli di AMH. Questo è supportato dalla letteratura in quanto le donne con un AFC più basso hanno maggiori probabilità di avere la cancellazione per scarsa risposta nei cicli di FIVET. La letteratura è mista per quanto riguarda con i limiti inferiori per AFC sono, c’è qualche accordo che meno di un BAFC di <3-6 è preoccupante.

Anche se non è stato ben stabilito fino all’ultimo decennio, AMH e AFC sembrano emergere come i migliori approcci ai test procreativi, in quanto sono i più accurati nel predire la scarsa risposta alla IVF (meglio di FSH). Sono anche migliori nel predire l’iper-risposta e livelli elevati di entrambi dovrebbero allertare il medico sulla possibilità di OHSS. Anche se l’AMH sembra essere superiore all’FSH nel predire il parto vivo, i dati sono contrastanti per quanto riguarda la sua capacità di prevedere i tassi di aborto spontaneo.

Trattamento della DOR

Sono disponibili poche opzioni di trattamento quando una donna ha ricevuto la diagnosi di riserva ovarica ridotta. Una strategia ragionevole e conveniente è quella di consigliare alla paziente di iniziare a prendere integratori come il DHEA (Deidroepiandrosterone) e il Coenzima Q10. Il DHEA fa parte di una classe di ormoni steroidei noti come androgeni, che raggiungono i livelli massimi nell’uomo intorno ai 20 anni. Il coenzima Q10 (CoQ10) è un antiossidante che il tuo corpo produce naturalmente per la crescita e il mantenimento e gioca un ruolo chiave nella funzione mitocondriale. Ci sono dati recenti che suggeriscono che il DHEA migliora la funzione ovarica, aumenta le possibilità di gravidanza e, riducendo l’aneuploidia, abbassa i tassi di aborto. Allo stesso modo ci sono anche dati che il Coenzima Q10 non solo può aiutare a preservare il pool di follicoli ovarici, ma facilita anche l’ovulazione di gameti in grado di sostenere il normale sviluppo. Altri suggerimenti includono il mantenimento di uno stile di vita sano e l’evitare fattori che possono compromettere la fertilità come un BMI elevato e il fumo.

Storicamente, si pensava che la superovulazione di pazienti con riserva ovarica ridotta desse loro le migliori possibilità di gravidanza durante un ciclo di trattamento, ma un crescente corpo di ricerca suggerisce che la ‘mini’ o ‘mild IVF’ potrebbe offrire risultati simili ai cicli IVF convenzionali. La FIVET convenzionale consiste nella somministrazione di iniezioni ormonali esterne ad alto dosaggio con l’obiettivo di sviluppare una grande quantità di ovociti. Questi ovociti vengono recuperati durante una procedura chirurgica e successivamente fecondati con lo sperma in un ambiente di laboratorio controllato. Nella stimolazione ovarica leggera, o mini FIV, si utilizza inizialmente un agente di induzione dell’ovulazione per via orale come il clomifene citrato o il letrozolo, seguito dalla somministrazione di iniezioni a basso dosaggio per stimolare la crescita follicolare. Poiché questo approccio porta a meno ovociti recuperati, può essere fatto con anestesia locale invece che con anestesia generale. Il costo è anche inferiore perché si usano meno iniezioni. Confrontando la FIV convenzionale e la mini FIV, uno studio ha trovato che ci sono prove da discrete a buone che i tassi di gravidanza clinica non sono sostanzialmente diversi tra i due tipi di stimolazione in donne che si prevede siano poco reattive.

Consulenza del paziente

Quando le coppie iniziano il loro percorso di fertilità cercano risposte sul perché non riescono a concepire o hanno avuto perdite ricorrenti della gravidanza. Una diagnosi completa è il primo passo verso il trattamento e, per molte donne, si scopre che hanno una riserva ovarica ridotta. Ricevere e accettare questo messaggio, e le sue ramificazioni, è incredibilmente difficile per le pazienti. Anche se è più comune vedere una diminuzione della riserva ovarica nelle donne oltre i 35 anni, questo purtroppo può colpire donne di tutte le età riproduttive. Se il test della riserva ovarica di una donna (livelli ormonali, numero di follicoli) rientra in un range normale, un’opzione meno invasiva come la IUI (Inseminazione Intrauterina) può essere raccomandata come prima linea di trattamento. Tuttavia, se una donna mostra segni di riserva ovarica diminuita (AMH basso, FSH alto, AFC basso) dovrebbe essere consigliata sull’importanza di un trattamento di fertilità aggressivo come la FIVET per ottimizzare le sue possibilità di successo per una gravidanza attuale e potenziale futura, le maggiori possibilità di cancellazione del ciclo e le minori possibilità di gravidanza rispetto alle donne della sua età con riserva ovarica normale. È importante condividere con la paziente che con l’avanzare dell’età la sua riserva e la qualità/quantità degli ovociti continueranno a diminuire. Questo è particolarmente pertinente per le donne che vogliono avere più figli, quindi i risultati del test della riserva ovarica dovrebbero essere presi in considerazione nel contesto degli obiettivi di pianificazione familiare della coppia, come ad esempio quanti figli vorrebbero idealmente avere.

Una delle opzioni di trattamento più difficili ed emotivamente cariche da discutere con una paziente è la potenziale necessità di OD o ED (donazione di ovociti o embrioni), in quanto richiede che lei accetti l’impossibilità di usare i propri ovuli e accetti di usare quelli di qualcun altro, un enorme cambiamento nella sua prospettiva di costruzione della famiglia e la perdita di un sogno di una vita. Quando si dà questa delicata notizia alla paziente o alla coppia, è importante essere chiari, ma anche empatici e sensibili (Ripassare Come dare cattive notizie). Rendetevi conto che la paziente ha essenzialmente bisogno di elaborare il lutto per la perdita della sua fertilità. Quando comunicate queste informazioni, assicuratevi che ci sia un tempo adeguato per discutere i risultati e rispondere a qualsiasi domanda successiva che lei (o il suo partner) possa avere e assicuratevi che ci sia abbastanza tempo a disposizione. Fissare aspettative realistiche per la paziente in termini di raccomandazioni per il trattamento e il potenziale di successo è fondamentale. Tenete a mente che il paziente potrebbe non accettare facilmente le vostre notizie e potrebbe avere una reazione comprensibilmente difensiva o aggressiva. Ricordare al paziente che sei disponibile come forma di sostegno gli permetterà di esprimere i suoi sentimenti e le sue preoccupazioni quando sarà pronto. Offrire ulteriori risorse di supporto per il paziente, come parlare con un assistente sociale, o programmare un appuntamento di follow-up può essere offerto pure.

I test della riserva ovarica forniscono informazioni importanti per quanto riguarda i probabili risultati riproduttivi nelle popolazioni infertili. AMH e AFC stanno emergendo come i test più utilizzati per valutare la quantità di ovociti rimanenti. La valutazione della qualità del pool di ovociti rimanenti rimane sfuggente anche se è spesso correlata all’età. Attualmente non esiste un vero e proprio trattamento per le donne con DOR, ma integratori e protocolli di stimolazione personalizzati sono opzioni. Quando i risultati del test della riserva ovarica sono anormali, dobbiamo tutti renderci conto che questa notizia può essere devastante per una paziente. Di conseguenza, bisogna prendere tempo e attenzione quando si fa la telefonata per comunicare questi risultati, considerando la situazione clinica della paziente e il desiderio di costruire una famiglia.

Autori

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN e Monica Moore, MSN, RNC
Redatto da Paul Bergh, MD

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