Negli studi clinici, una perdita di peso di circa il 5-10% può portare a una riduzione del rischio di T2D e di malattie cardiovascolari. I farmaci anti-obesità aumentano la probabilità di ottenere una perdita di peso clinicamente significativa (≥ 5%) quando vengono usati come coadiuvanti di un intervento sullo stile di vita. L’intervento farmacologico in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico è indicato per gli individui con un BMI ≥ 30 o ≥ 27 kg/m2 con almeno una comorbidità legata all’obesità.
I trattamenti disponibili, attualmente approvati da FDA, EMA e in Brasile, e i risultati degli studi clinici sono descritti di seguito e riassunti nella tabella 1.
Orlistat
Orlistat, o tetraidrolipstatina, è un inibitore selettivo della lipasi pancreatica e gastrica, approvato come farmaco anti-obesità. Viene prescritto per via orale a dosi terapeutiche di 120 mg tre volte al giorno (tid) con i pasti, somministrato con una dieta ben bilanciata. La sua attività è dose-dipendente con circa il 30% di inibizione dell’assorbimento dei grassi alimentari e la principale via di eliminazione è l’escrezione fecale. Orlistat è approvato negli Stati Uniti, in Europa e in altri paesi, come il Brasile.
I dati degli studi clinici pubblicati con orlistat per il trattamento dell’obesità includono uno studio randomizzato di 4 anni, in doppio cieco, controllato con placebo, su 3305 persone svedesi con obesità (studio XENDOS) dove orlistat ha ridotto il peso di 2,7 kg in media. In un altro studio, uno studio prospettico di 24 settimane, randomizzato, in singolo cieco, tra orlistat (120 mg tre volte al giorno) e placebo in 80 persone adulte con obesità, orlistat ha mostrato una riduzione del peso (4,65 kg vs 2,5 kg nel placebo), BMI (1,91 kg/m2 vs 0,64 kg/m2), circonferenza vita (4,84 cm vs 2,00 cm), colesterolo e livello LDL, quando confrontato al placebo. Inoltre, in una meta-analisi di 11 studi controllati con placebo di 1 anno in 6021 persone con sovrappeso o persone con obesità, orlistat ha ridotto il peso del 2,9% e il numero di pazienti con il 5% e il 10% di successo nella perdita di peso era del 21% e del 12% maggiore con orlistat che con il placebo. In questa meta-analisi, orlistat ha anche ridotto la pressione sanguigna, il colesterolo LDL e il glucosio a digiuno nei pazienti con diabete. L’efficacia di orlistat è stata dimostrata in diversi gruppi di persone con obesità tra cui adolescenti, adulti con sindrome metabolica, pre-diabetici, diabetici di tipo 2.
I maggiori effetti avversi con orlistat riportati in tutti gli studi sono gastrointestinali. Feci sciolte, feci oleose / macchie, dolore addominale e urgenza fecale sono stati osservati nel 15-30% dei pazienti trattati con orlistat e 2-7% nel placebo. Orlistat non ha prodotto alcun impatto negativo su Hb, conta totale dei leucociti (TLC), creatinina sierica, SGPT e SGOT. Orlistat ha dimostrato di essere un farmaco anti-obesità ben tollerato, da usare in aggiunta ai cambiamenti della dieta e dello stile di vita (Tabella 1).
Liraglutide
Liraglutide è un agonista del recettore analogo del glucagone come peptide-1 (GLP-1) umano a lunga durata d’azione approvato per la gestione cronica del peso in pazienti con un BMI ≥ 27 kg/m2 e una condizione comorbida legata al peso. Liraglutide ha dimostrato di stimolare direttamente i neuroni della pro-opiomelanocortina (POMC) e di inibire i neuroni del neuropeptide-Y e del peptide agouti correlato del nucleo arcuato con conseguente soppressione dell’appetito. Queste azioni possono anche essere accompagnate da effetti su altre aree del cervello come il sistema mesolimbico con conseguente diminuzione dei segnali di ricompensa indotti dal cibo. Liraglutide altera l’attività cerebrale relativa a spunti alimentari altamente desiderabili.
Liraglutide viene somministrato per via sottocutanea come soluzione isotonica con assorbimento di picco a 11 ore dopo l’iniezione e biodisponibilità assoluta del 55%. La perdita di peso con liraglutide è dose-dipendente fino a 3,0 mg una volta al giorno (od) ed è mediata dall’azione ipotalamica nei neuroni coinvolti nell’equilibrio energetico, e dalla riduzione dell’appetito e dell’assunzione di energia piuttosto che dall’aumento della spesa energetica. Liraglutide 3.0 mg ha ricevuto l’approvazione normativa per la gestione del peso negli adulti negli Stati Uniti, in Europa e in altri paesi, come il Brasile.
Nello studio SCALE Obesity and Pre diabetes, uno studio clinico di 56 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su 3731 persone con sovrappeso o obesità senza diabete di tipo 2, i pazienti trattati con liraglutide hanno perso una media di 8,4 ± 7,3 kg di peso corporeo contro i 2,8 ± 6,5 kg del placebo (una differenza di – 5,6 kg). In questo studio, il 63,2% dei pazienti nel gruppo di liraglutide ha perso almeno il 5% del peso corporeo e il 33,1% ha perso più del 10% del peso corporeo, con significatività statistica rispetto al placebo (rispettivamente 27,1% e 10,6%). Inoltre, i risultati della pressione sanguigna erano più bassi nel gruppo di liraglutide, mentre le misure dei livelli di lipidi a digiuno, la proteina C-reattiva, l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 e l’adiponectina hanno mostrato un miglioramento maggiore anche nel gruppo di liraglutide rispetto al placebo. Liraglutide (3.0 mg) è considerato sicuro e, come coadiuvante della dieta e dell’esercizio fisico, ha dimostrato di ridurre il peso corporeo in modo clinicamente significativo e di migliorare il controllo metabolico.
Lo studio SCALE Maintenance, uno studio clinico randomizzato di fase 3 di 56 settimane, ha valutato l’efficacia di liraglutide 3.0 mg/giorno o placebo nel mantenimento della perdita di peso ottenuta con una dieta ipocalorica in persone con sovrappeso/obesità con comorbidità. I 422 pazienti inclusi hanno avuto una perdita di peso media del 6,0% durante il periodo di rodaggio. Alla settimana 56, il cambiamento di peso dalla randomizzazione ha mostrato un’ulteriore perdita di peso media del 6,2% per liraglutide (in un totale di perdita di peso del 12,2%) e dello 0,2% per il placebo, con una differenza statisticamente significativa del 6,1% (4,6%-7,5%). Il mantenimento della perdita di peso (≥ 5%) è stato più evidente nei pazienti trattati con liraglutide rispetto al placebo, sia rispetto al periodo di run-in (81,4% vs 48,9% nel placebo) che alla randomizzazione (50,5% vs 21,8%). Alla settimana 56, post randomizzazione, significativamente maggiori diminuzioni sono stati visti in pazienti liraglutide per BMI, circonferenza vita, parametri glicemici, proteina C-reattiva ad alta sensibilità e pressione sanguigna sistolica.
Un’estensione dello studio SCALE obesità e pre-diabete, continuato paziente schermato per un ulteriore 2 anni per una valutazione di 3 anni, placebo-controllato studio in persone con obesità o sovrappeso adulti prediabetici con comorbidità. L’effetto di liraglutide 3.0 mg è stato valutato come aggiunta a una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica nel ritardare il tempo di insorgenza del T2D, così come la perdita di peso e la sicurezza su 3 anni. I risultati per 2210 pazienti hanno mostrato che liraglutide ha indotto una maggiore perdita di peso rispetto al placebo (- 6,1% vs – 1,9%) con una differenza di trattamento stimata, statisticamente significativa, del 4,3%. Circa il 25% dei pazienti trattati con liraglutide e il 10% dei pazienti con placebo hanno perso più del 10% del peso corporeo. Diminuzioni significativamente maggiori sono state osservate nei pazienti trattati con liraglutide per il BMI (- 2,4 vs – 0,7 kg/m2), la circonferenza della vita (- 6,9 vs – 3,4 cm), i parametri glicemici (emoglobina glicata, glucosio a digiuno, insulina a digiuno), e la pressione sanguigna sistolica (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
Un’analisi post hoc di 5 studi clinici randomizzati e in doppio cieco ha valutato la sicurezza cardiovascolare di liraglutide 3,0 mg in 5908 pazienti contro un gruppo di confronto (placebo o orlistat). L’esito primario di questa analisi era la prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, e gli eventi cardiovascolari sono stati giudicati prospetticamente per tre degli studi e retrospettivamente per gli altri due. I risultati hanno mostrato che 8 pazienti trattati con liraglutide 3,0 mg hanno avuto eventi cardiovascolari (1,54 eventi/1000 anni-persona) e 10 pazienti nel gruppo di confronto (3,65 eventi/1000 anni-persona). L’hazard ratio era 0,42 (95% CI 0,17-1,08), con liraglutide che non era associato a un aumento del tasso di eventi cardiovascolari rispetto ai comparatori. In questa analisi, liraglutide è stato associato a una pressione sanguigna sistolica e diastolica media significativamente ridotta rispetto al placebo, tornando ai valori di base dopo l’interruzione del trattamento. Questi risultati suggeriscono nessun aumento del rischio di liraglutide 3.0 mg sulla sicurezza cardiovascolare e un possibile beneficio in popolazioni di persone con sovrappeso/obesità.
In tutti gli studi SCALE di fase III (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3-year assessment, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) gli eventi avversi più comuni riportati sono stati nausea, diarrea e stipsi di intensità transitoria e lieve/moderata, con maggiore incidenza nei pazienti trattati con liraglutide.
Queste osservazioni sono in accordo con i risultati dello studio LEADER, un grande studio che testa la sicurezza cardiovascolare di liraglutide 1,8 mg tra la popolazione ad alto rischio di T2D confermando un migliore profilo metabolico e una ridotta mortalità cardiovascolare e per tutte le cause (Tabella 1).
Lorcaserin cloridrato
Lorcaserin HCl è un agonista a piccola molecola del recettore della serotonina 2C (5-HT2C) indicato per persone con sovrappeso o obesità come coadiuvante di una dieta ipocalorica e di una maggiore attività fisica e almeno una comorbidità legata al peso (i.e. ipertensione, dislipidemia, diabete di tipo 2). Agisce selettivamente ai recettori 5-HT nell’ipotalamo stimolando i centri della sazietà, attivando la via anoressizzante POMC, per ridurre l’appetito. Con una selettività funzionale di affinità 15 volte maggiore per 5-HT2C che per i recettori 5-HT2A e una selettività 100 volte maggiore per 5-HT2C che per i recettori 5-HT2B, vista come un vantaggio sia per la sua efficacia che per la sicurezza poiché i suoi effetti soppressivi dell’appetito agiscono evitando gli effetti cardiovascolari che sono abituali in altri farmaci per la perdita di peso serotoninergici non selettivi. L’affinità di legame della lorcaserina è dose-dipendente alla dose massima di 20 mg/giorno. Lorcaserin è approvato negli Stati Uniti e in altri paesi, come il Brasile (anche se non commercializzato in Brasile).
Lo studio BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in 3182 adulti con obesità o sovrappeso ha valutato la perdita di peso in pazienti trattati con lorcaserin HCl 10 mg due volte al giorno (bid) o placebo per 2 anni. Dopo 1 anno di trattamento, i pazienti trattati con lorcaserin HCl hanno perso una media di 5,8 kg contro 2,2 kg nel placebo, il che corrisponde al 47,5% dei pazienti in lorcaserin contro il 20,3% dei pazienti in placebo con una perdita di peso ≥ 5%, con significatività statistica. Circa il 22% dei pazienti nel gruppo lorcaserin e il 7% dei pazienti nel gruppo placebo hanno raggiunto una perdita di peso ≥ 10%, con significatività statistica. Lorcaserin è stato complessivamente ben tollerato.
Lo studio BLOSSOM era uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo su 4008 adulti con sovrappeso o obesità con fattori di rischio comorbidi. I pazienti sono stati trattati con lorcaserin HCl 10 mg due volte al giorno, lorcaserin HCl 10 mg una volta al giorno o placebo in aggiunta alla consulenza su dieta ed esercizio fisico per 1 anno. I pazienti sotto lorcaserina due volte al giorno hanno avuto una perdita di peso di 5,8 kg (47,2% con perdita di peso ≥ 5%) mentre i pazienti sotto lorcaserina una volta al giorno hanno perso 4,7 kg (40,2% con perdita di peso ≥ 5%) e i pazienti sotto placebo hanno perso 2,9 kg (25% con perdita di peso ≥ 5%). La percentuale di pazienti che ha raggiunto il 10% di perdita di peso totale è stata del 22,6% in lorcaserina due volte al giorno, del 17,4% in lorcaserina una volta al giorno, e del 9,7% nel placebo.
Lo studio BLOOM-DM era un’estensione dello studio BLOOM ma in persone con obesità e pazienti diabetici. Lo studio ha incluso 604 adulti con obesità e diabete di tipo 2 che erano trattati con metformina, una sulfonilurea o entrambe e sono stati assegnati a ricevere lorcaserin HCl 10 mg due volte al giorno, lorcaserin HCl 10 mg una volta al giorno o placebo per 1 anno. La perdita di peso registrata osservata è stata di 5,9 kg nel gruppo lorcaserin due volte al giorno, 5,6 kg nei pazienti lorcaserin una volta al giorno e 1,9 kg nel gruppo placebo. Gli eventi avversi riportati sono stati simili agli studi precedenti (mal di testa, nausea, mal di schiena, infezione delle vie respiratorie superiori, vertigini e stanchezza, più frequenti nei pazienti che hanno ricevuto lorcaserin), tuttavia è stata osservata un’ipoglicemia sintomatica, più comune nei pazienti trattati con lorcaserin HCl (8,4% vs 6,3% nel placebo). Non c’è stata alcuna differenza nella valvulopatia tra i gruppi sia negli studi BLOOM che BLOSSOOM, tuttavia, nello studio BLOOM-DM una nuova valvulopatia non statisticamente significativa si è verificata nello 0,5% dei pazienti in placebo, nel 2,5% una volta al giorno lorcaserin e nel 2,9% due volte al giorno lorcaserin pazienti.
Lo studio CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61), uno studio multinazionale randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza cardiovascolare a lungo termine di lorcaserin in pazienti con sovrappeso o obesità ad alto rischio cardiovascolare e metabolico. Dodicimila pazienti in 8 paesi sono stati randomizzati a ricevere lorcaserin 10 mg due volte al giorno o placebo per 5 anni. Dopo 1 anno di trattamento, il 38,7% dei pazienti nel gruppo lorcaserin e il 17,4% nel placebo avevano una perdita di peso ≥ 5% (p < 0,001). Gli eventi cardiovascolari maggiori come la morte cardiovascolare, l’infarto miocardico o l’ictus, in un follow-up mediano di 3,3 anni, si sono verificati nel 2,0% all’anno nel gruppo lorcaserin e nel 2,1% all’anno nel gruppo placebo. Gli eventi cardiovascolari maggiori estesi come l’insufficienza cardiaca, o l’ospedalizzazione per angina instabile o la rivascolarizzazione, si sono verificati nel 4,1% all’anno nel gruppo lorcaserin e nel 4,2% all’anno nel gruppo placebo. Per i fattori di rischio cardiaco (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, controllo glicemico e lipidi) i pazienti trattati con lorcaserin avevano valori leggermente migliori di quelli del placebo. Gli eventi avversi sono stati simili nei due gruppi, tuttavia i pazienti del gruppo lorcaserin hanno riportato un’ipoglicemia più grave. I risultati complessivi di questo studio hanno suggerito la sicurezza cardiovascolare in una vasta popolazione ad alto rischio di soggetti con sovrappeso o obesità (Tabella 1).
Naltrexone cloridrato/bupropione cloridrato
La pillola di combinazione naltrexone-bupropione è una formulazione a rilascio prolungato di due farmaci ad azione centrale composta da 8 mg di naltrexone e 90 mg di bupropione. Il meccanismo d’azione di naltrexone-bupropione è una combinazione di entrambi i farmaci. I neuroni produttori di pro-opiomelanocortina nell’ipotalamo rilasciano l’ormone stimolante i melanociti (MSH) e la β-endorfina. α-MSH media l’effetto anoressizzante di POMC, mentre la β-endorfina è responsabile del feedback autoinibitorio, che inattiva l’effetto anoressizzante. Il bupropione può essere usato per stimolare i neuroni POMC, mentre il naltrexone può essere usato per bloccare il feedback autoinibitorio che è associato a un calo nella riduzione del peso.
È approvato negli Stati Uniti e in Europa per la gestione del peso a lungo termine in pazienti con obesità e comorbidità legate all’obesità, oltre alle restrizioni caloriche e all’intervento sullo stile di vita. La dose giornaliera totale raccomandata è di 32 mg di naltrexone e 360 mg di bupropione che deve essere iniziata con una compressa di 8 mg di naltrexone/90 mg di bupropione al giorno, aumentata nel corso di 3 settimane alla dose di mantenimento di due compresse di 8 mg/90 mg due volte al giorno. I 32 mg di naltrexone sono la dose ottimale. All’inizio del trattamento la nausea è frequentemente riportata, e le convulsioni, la pressione sanguigna elevata o l’infarto miocardico sono altri effetti collaterali che sono stati osservati.
Quattro studi di fase III hanno valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione naltrexone-bupropione contro placebo, per 56 settimane. Lo studio COR-I ha randomizzato 1742 pazienti a naltrexone (16 mg/giorno) + bupropione (360 mg/giorno) in una formulazione a dose fissa (NB16), naltrexone (32 mg/giorno) + bupropione (360 mg/giorno) in una formulazione a dose fissa (NB32) o placebo. La perdita di peso media è stata del 4,8% per il gruppo NB32 e del 3,7% per NB16. La perdita di peso ≥ 5% è stata del 48% per NB32, 39% per NB16 e 16% per il placebo, con una differenza statisticamente significativa tra NB16 e NB32. NB 16 e NB 32 hanno mostrato miglioramenti significativi nella circonferenza della vita, nei trigliceridi, nella proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) e nei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo.
COR-II ha valutato 1496 pazienti assegnati a NB32 (1001) o al placebo (496) per 56 settimane e i risultati sono stati simili a COR-I, con una perdita media di peso del 5,2% per NB32 e una perdita di peso ≥ 5% del 50,5% per NB32 e 17,1% per il placebo. L’evento avverso più comune in entrambi gli studi COR è stata la nausea, che si è verificata 2-3 volte di più nel gruppo di trattamento (5,3%-10,5%) rispetto al placebo (29,2%-42,3%), essendo transitoria nelle prime settimane di trattamento. Altri eventi riportati sono stati mal di testa, vertigini, insonnia e vomito. Costipazione, dolore addominale superiore ed emicrania sono stati riportati come gravi e più frequenti nel gruppo NB.
COR-BMOD ha valutato la sicurezza e l’efficacia in 793 pazienti con sovrappeso o obesità con ipertensione controllata e/o dislipidemia con o senza modifica dello stile di vita per 56 settimane. Grazie alla modifica dello stile di vita, il gruppo placebo ha perso più peso di quanto riportato negli studi precedenti, con il 41,6% dei pazienti in placebo che ha raggiunto una perdita di peso ≥ 5% rispetto al 54,3% dei pazienti NB32. I pazienti NB32 hanno mostrato miglioramenti significativi nei valori di hsCRP e di glicemia a digiuno. Due pazienti nel gruppo NB32 hanno riportato colecistite come evento avverso grave.
Nello studio COR-Diabetes che ha arruolato 505 pazienti con sovrappeso o obesità con diabete di tipo 2, il gruppo di trattamento NB32 ha avuto una perdita di peso del 3,2% con il 44,5% dei pazienti con perdita di peso ≥ 5% rispetto al 18,9% nel placebo.
C’è stata una morte per infarto miocardico acuto in un paziente NB32 in COR-I, anche se nel complesso, l’incidenza di eventi cardiovascolari era bassa, 0,2% nei pazienti NB e 0,3% nei pazienti placebo .
Un altro studio di fase III (lo studio LIGHT) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare il verificarsi di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) in 8900 pazienti con sovrappeso o obesità a rischio aumentato trattati con un NB32 o placebo. Le analisi ad interim per questo studio, eseguite dopo il 25% e il 50% degli eventi previsti, hanno mostrato che l’hazard ratio per MACE non superava il 2,0 per l’NB32 rispetto al placebo. Tuttavia, questo studio è stato interrotto in anticipo e non è stato possibile valutare la non inferiorità dell’NB rispetto al placebo (tabella 1).
Fentermina cloridrato/topiramato (PHEN/TPM)
La combinazione di fentermina a rilascio immediato con topiramato a rilascio prolungato in una pillola, è uno stimolante analogo dell’anfetamina progettato per il trattamento a breve termine dell’obesità in adulti con obesità o sovrappeso, con almeno una condizione correlata all’obesità, e in aggiunta a una dieta ipocalorica e a una maggiore attività fisica. PHEN/TPM agisce attraverso i due meccanismi d’azione dei suoi componenti. La fentermina antagonizza i recettori alfa-adrenergici, come la norepinefrina che in risposta vengono rilasciati nell’ipotalamo, con conseguente aumento della concentrazione di leptina nel sangue e soppressione dell’appetito. Il topiramato aumenta l’attività del neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA), per modulare i canali ionici voltaggio-gettati e inibire l’anidrasi carbonica o i recettori eccitatori del glutammato AMPA/kainite. La fentermina/topiramato viene somministrata una volta al giorno in dosi variabili da basse (3,75/23 mg), intermedie (7,5/46 mg) o alte (15/92 mg). PHEN/TPM ha un potenziale rischio teratogeno, così come il rischio cardiovascolare con aumento della frequenza cardiaca. La fentermina/topiramato alla dose massima è una delle farmacoterapie più efficaci per il trattamento dell’obesità nel mercato americano, ma non è disponibile per la prescrizione nei mercati europei o brasiliani.
Uno studio di fase II e due studi di fase III sono stati pubblicati con risultati di efficacia per la combinazione fentermina/topiramato. Lo studio EQUATE, uno studio di fase II, ha valutato 776 pazienti randomizzati alla monoterapia con fentermina (7,5 e 15 mg), monoterapia con topiramato (46 e 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 o placebo per 28 settimane. I pazienti sotto la combinazione PHEN/TPM sia 15/92 che 7.5/46 hanno mostrato una maggiore percentuale di perdita di peso alla fine dello studio: 9,2% in PHEN/TPM 15/92, 8,5% in PHEN/TPM 7,5/46, 6,4% in topiramato 92 mg, 6,1% in fentermina 15 mg e 1,7% in placebo.
Lo studio CONQUER, uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha incluso 2487 pazienti adulti con sovrappeso o obesità per valutare l’effetto di PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 o placebo sul peso e sulle comorbidità associate per 56 settimane. I risultati hanno favorito PHEN/TPM con una perdita di peso di 8,1 kg per PHEN/TPM ER 7,5/46 e 10,2 kg per PHEN/TPM ER 15/92 mg, rispetto a 1,4 kg per il placebo, con significatività statistica. Complessivamente, il 62% dei pazienti trattati con PHEN/TPM ER 7,5/46 e il 70% in PHEN/TPM ER 15/92 ha raggiunto l’obiettivo di una perdita di peso ≥ 5% rispetto al 21% dei pazienti in placebo . La maggior parte dei marcatori di rischio cardiovascolare, come la circonferenza della vita, la pressione sanguigna e i lipidi, hanno mostrato un miglioramento complessivo significativo. Gli effetti collaterali comunemente riportati sono stati secchezza delle fauci, parestesia, influenza, infezione delle vie respiratorie superiori, cambiamento del gusto e insonnia.
Lo studio EQUIP era uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli su 1267 pazienti adulti con obesità assegnati a PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg o placebo per 56 settimane. Tutti i gruppi di trattamento hanno avuto una perdita di peso statisticamente significativa alla fine delle 56 settimane, rispettivamente 10,9% per PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1% per PHEN/TPM ER 3,75/23 mg e 1,6% per il placebo. I pazienti trattati con PHEN/TPM ER 15/92 mg hanno mostrato i migliori risultati nell’ottenere miglioramenti nelle complicazioni legate all’obesità: glicemia a digiuno, pressione sanguigna, colesterolo e circonferenza vita.
Lo studio AQCLAIM, e uno studio event-driven, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con malattia cardiovascolare documentata. Questo studio è in corso con l’endpoint primario di efficacia come tempo al primo verificarsi di un evento primario (MI non fatale, ictus non fatale, o morte cardiovascolare) (Tabella 1).
Sibutramina
Sibutramina è una β-fenetilamina o un inibitore selettivo della ricaptazione della norepinefrina e della serotonina che aumenta i livelli di catecolamine endogene e agisce a livello centrale per aumentare la sazietà. È stato approvato per la gestione del peso in pazienti incapaci di perdere peso con la sola dieta e attività fisica. Sibutramina induce la sazietà e un aumento del dispendio energetico, tuttavia aumenta anche la pressione sanguigna, la frequenza del polso, o entrambi a causa dei suoi effetti simpaticomimetici, quindi non è indicato per i pazienti con storia di malattia cardiovascolare. Il farmaco è stato approvato nel mercato statunitense nel 1997 e in Europa nel 2001, tuttavia a causa dell’aumento degli eventi cardiovascolari nel 2010 è stato ritirato dal mercato in diversi paesi e regioni del mondo tra cui l’Unione europea e gli Stati Uniti. Tuttavia, il farmaco rimane disponibile in Brasile.
In tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, la sibutramina ha ridotto il peso in media del 4,6% in 929 persone con sovrappeso o obesità per 1 anno. Tra il 28% e il 40% dei pazienti ha raggiunto il 5% di perdita di peso sottratto dal placebo e dal 4% al 27% ha raggiunto l’obiettivo del 10%, favorendo la sibutramina rispetto al placebo.
Uno studio randomizzato su 224 adulti con obesità trattati con sibutramina da sola, sibutramina + breve modifica individualizzata dello stile di vita, modifica dello stile di vita di gruppo da sola o sibutramina + modifica dello stile di vita di gruppo durante 1 anno ha dimostrato che si è perso più peso con la sibutramina + modifica dello stile di vita (media di 12.1 kg) rispetto alla sibutramina da sola (5,0 kg).
Gli effetti a lungo termine del trattamento con sibutramina sui tassi di eventi cardiovascolari e la morte cardiovascolare tra + 55 anni adulti con sovrappeso o obesità ad alto rischio cardiovascolare è stato determinato nello studio SCOUT. Si trattava di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto tra il 2003 e il 2009 in 16 paesi di tutto il mondo (Europa, America Centrale, Sud America e Australia). Avere una storia di malattia cardiovascolare (malattia coronarica, ictus o malattia arteriosa periferica occlusiva), e/o diabete di tipo 2 con fattore di rischio cardiovascolare (ipertensione, dislipidemia, fumo attuale o nefropatia diabetica) era richiesto a tutti i 10.744 pazienti arruolati per ricevere sibutramina o placebo combinato con un programma di gestione del peso (dieta ed esercizio). La durata media del trattamento è stata di 3,4 anni. Dopo la randomizzazione, i pazienti con sibutramina hanno mostrato una riduzione media del peso di 1,7 kg a 12 mesi, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno avuto un aumento medio del peso di 0,7 kg. I pazienti trattati con sibutramina hanno mostrato un rischio maggiore di un evento di esito primario (11,4% contro 10,0% nel gruppo placebo così come il rischio di infarto miocardico non fatale (4,1% contro 3,2% nel placebo) e ictus non fatale (2,6% contro 1,9% nel placebo), ma non di morte cardiovascolare o morte per qualsiasi causa.
Gli effetti collaterali più comunemente associati alla sibutramina includono insonnia, nausea, bocca secca e stipsi. Inoltre, la sibutramina è stata associata a un aumento della pressione sanguigna e della frequenza del polso, e alcuni eventi cardiovascolari, come tachicardia, ipertensione e aritmie. Per questo motivo, questo farmaco non è raccomandato in pazienti con ipertensione non controllata, malattia cardiovascolare preesistente o tachicardia, e alla fine è stato ritirato dal mercato in diversi paesi nel 2010 (Tabella 1).