Recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) nei tumori: Overexpression and Therapeutic Implications

Abstract

Il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) è un membro della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico con attività tirosin-chinasica. La dimerizzazione del recettore provoca l’autofosforilazione dei residui di tirosina all’interno del dominio citoplasmatico dei recettori e avvia una varietà di vie di segnalazione che portano alla proliferazione cellulare e alla tumorigenesi. L’amplificazione o la sovraespressione di HER2 si verifica in circa il 15-30% dei tumori al seno e nel 10-30% dei tumori gastrici/gastroesofagei e serve come biomarcatore prognostico e predittivo. La sovraespressione di HER2 è stata vista anche in altri tumori come ovaio, endometrio, vescica, polmone, colon, testa e collo. L’introduzione di terapie dirette a HER2 ha influenzato drammaticamente il risultato dei pazienti con tumori HER2 positivi al seno e gastrici/gastroesofagei; tuttavia, i risultati si sono dimostrati deludenti in altri tumori HER2 sovraespressivi. Questa rassegna discute il ruolo di HER2 in vari tipi di cancro e le modalità terapeutiche disponibili che hanno come obiettivo HER2.

1. Introduzione

La famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico umano (HER) gioca un ruolo centrale nella patogenesi di diversi tumori umani. Essi regolano la crescita, la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule attraverso molteplici vie di trasduzione del segnale e partecipano alla proliferazione e differenziazione cellulare. La famiglia è composta da quattro membri principali: HER-1, HER-2, HER-3 e HER-4, chiamati anche ErbB1, ErbB2, ErbB3 e ErbB4, rispettivamente. Tutti e quattro i recettori HER comprendono un sito legante extracellulare ricco di cisteina, un segmento lipofilo transmembrana e un dominio intracellulare con attività catalitica di tirosin-chinasi. Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, ErbB1 e HER1), il primo recettore tirosin-chinasico, è stato scoperto da Carpenter e collaboratori della Vanderbilt University, USA, nel 1978. ErbB sta per la sua origine nel gene Erb-b responsabile del virus dell’eritroblastosi aviaria. L’oncogene neu (noto anche come HER2, ErbB2, o p185) è stato scoperto da un gruppo di scienziati del Massachusetts Institute of Technology, Rockefeller, e Harvard University . Il recettore HER2 è una glicoproteina transmembrana di 1255 aminoacidi e 185 kD situata sul braccio lungo del cromosoma umano 17 (17q12). HER2 è espresso in molti tessuti e il suo ruolo principale in questi tessuti è quello di facilitare la crescita cellulare eccessiva/incontrollata e la tumorigenesi.

2. Funzione

I recettori HER esistono come monomeri sulla superficie cellulare. Quando i ligandi si legano ai loro domini extracellulari, le proteine HER subiscono la dimerizzazione e la transfosforilazione dei loro domini intracellulari. HER2 non ha un ligando attivante diretto conosciuto e può essere in uno stato attivato costitutivamente o diventare attivo dopo l’eterodimerizzazione con altri membri della famiglia come HER1 e HER3. L’omo- o eterodimerizzazione provoca l’autofosforilazione dei residui di tirosina all’interno del dominio citoplasmatico dei recettori e avvia una varietà di vie di segnalazione, principalmente la protein chinasi attivata da mitogeni (MAPK), la fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato-3-chinasi (PI3K) e la protein chinasi C (PKC) con conseguente proliferazione cellulare, sopravvivenza, differenziamento, angiogenesi e invasione. Gli eterodimeri generano segnali più potenti degli omodimeri, e quelli che contengono HER2 hanno una potenza di segnalazione e di legame dei ligandi particolarmente elevata, poiché HER2 esiste in una conformazione aperta che lo rende il partner di dimerizzazione preferito tra i membri della famiglia. L’eterodimero HER2-HER3 è il più potente stimolatore dei percorsi a valle, in particolare il PI3K/Akt, un regolatore principale della crescita e della sopravvivenza cellulare. Inoltre, la dimerizzazione di HER2 promuove la cattiva localizzazione e la rapida degradazione della proteina inibitrice del ciclo cellulare che porta alla progressione del ciclo cellulare. HER2 può anche essere attivato complessando con altri recettori di membrana come il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1.

La figura 1 mostra le principali vie di trasduzione regolate dai quattro membri della famiglia HER: EGFR, HER2, HER3 e HER4.

Figura 1

L’omodimerizzazione o eterodimerizzazione del recettore porta all’attivazione di vie di segnalazione a valle che promuovono la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule. HER2 esiste in una conformazione aperta che lo rende il partner di dimerizzazione preferito tra i membri della famiglia. L’asse PI3K/AKT (che è regolato da PTEN e coinvolge altri effettori chiave come NFκB e mTOR) e la cascata Raf/MAPK sono le due vie di segnalazione a valle più importanti e più ampiamente studiate che sono attivate dai recettori HER. Ras è in cima a queste cascate e agisce come un trasduttore di segnale auto-inattivante. Un terzo fattore importante nella rete è PKC, che è attivato da PLC. Come risultato di queste vie di segnalazione, diversi fattori nucleari vengono reclutati e modulano la trascrizione di diversi geni coinvolti nella progressione del ciclo cellulare, nella proliferazione e nella sopravvivenza. EGFR, recettore del fattore di crescita epidermico; HER, recettore umano del fattore di crescita epidermico; PLC, fosfolipasi C; PKC, proteina chinasi C; PI3K, fosfatidilinositolo 3-chinasi; PTEN, fosfatasi e tensina omologo; NFκB, fattore nucleare κB; mTOR, bersaglio mammifero della rapamicina; MAPK, protein chinasi attivata da mitogeno; MAPKK, MAPK chinasi.

3. Sovraespressione di HER2 nei tumori

La maggior parte degli studi su HER2 sono stati condotti nel cancro al seno, dopo che si è scoperto che induce la carcinogenesi mammaria in vitro e in vivo. L’amplificazione o la sovraespressione del gene HER2 si verifica in circa il 15-30% dei tumori al seno. Con la crescente comprensione della biologia di HER2, è stato ora riconosciuto che la sovraespressione di HER2 si verifica anche in altre forme di cancro come lo stomaco, l’ovaio, il carcinoma endometriale sieroso uterino, il colon, la vescica, il polmone, la cervice uterina, la testa e il collo, e l’esofago. Oltre al suo ruolo nello sviluppo di vari tumori, è stato anche intensamente valutato come bersaglio terapeutico. Lo scopo di questa revisione è di aggiornare il ruolo di HER2 in vari tipi di cancro.

3.1. HER2 nel cancro al seno

HER2 è sovraespresso nel 15-30% dei tumori al seno invasivi, il che ha implicazioni sia prognostiche che predittive. I tumori del seno possono avere fino a 25-50 copie del gene HER2, e fino a 40-100 volte aumentare la proteina HER2 con conseguente 2 milioni di recettori espressi sulla superficie delle cellule tumorali. Anche gli estrogeni, lavorando attraverso l’attività non genomica del recettore degli estrogeni (ER) fuori dal nucleo, hanno dimostrato di attivare la segnalazione HER2. Una forma aberrante di HER2 (nota come p95), priva del dominio extracellulare, si trova in alcuni tumori al seno. p95 è costitutivamente attiva e causa resistenza a trastuzumab che richiede il dominio extracellulare di HER2 per il legame. Per lo stesso motivo, p95 non è rilevato dagli anticorpi che mirano al dominio extracellulare.

L’amplificazione del gene HER2 è associata a una più breve sopravvivenza libera da malattia e complessiva nel cancro al seno. Slamon et al. hanno stabilito il significato prognostico dell’amplificazione di HER2 in 189 tumori al seno umani. L’amplificazione del gene HER2 è risultata essere un predittore significativo sia della sopravvivenza globale () che del tempo alla ricaduta (). In uno studio di Press et al. , l’espressione di HER2 è stata studiata in 704 tumori al seno nodosi-negativi e si è scoperto che le donne con un cancro al seno con un’alta sovraespressione avevano un rischio di recidiva 9,5 volte maggiore di quelle i cui tumori al seno avevano un’espressione normale (). L’analisi di vari sottogruppi ha mostrato che l’aumento del rischio di recidiva si estendeva a diversi sottogruppi di pazienti con cancro al seno nodoso. Seshadri et al. nel loro studio su 1056 pazienti con cancro al seno in stadio I-III hanno scoperto che l’amplificazione di HER2 di 3 volte o più era associata a una sopravvivenza libera da malattia significativamente più breve (). L’amplificazione di HER2 era anche significativamente correlata allo stadio patologico della malattia, al numero di linfonodi ascellari con tumore, al tipo istologico e all’assenza del recettore degli estrogeni (ER) e del progesterone (PgR). L’evidenza suggerisce che l’amplificazione di HER2 è un evento precoce nella tumorigenesi del seno umano. L’amplificazione di HER2 si riscontra in quasi la metà di tutti i carcinomi duttali in situ senza alcuna evidenza di malattia invasiva e lo stato di HER2 si mantiene durante la progressione verso la malattia invasiva, le metastasi linfonodali e le metastasi a distanza. I tumori al seno amplificati HER2 hanno una maggiore sensibilità a certi agenti chemioterapici citotossici e resistenza a certi agenti ormonali e una maggiore propensione a metastatizzare al cervello. HER2 nel cancro gastrico

La sovraespressione di HER2 nei pazienti con cancro gastrico è stata riportata dal 10 al 30% e si correla con un risultato povero e una malattia più aggressiva. La sovraespressione della proteina HER2 nel cancro gastrico, utilizzando l’immunoistochimica (IHC), è stata descritta per la prima volta nel 1986. In uno studio di Yano et al. la sovraespressione di HER2 mediante IHC è stata trovata nel 23% e l’amplificazione genica mediante FISH nel 27% di 200 tumori resecati. Gravalos e Jimeno nel loro studio su 166 pazienti con cancro gastrico hanno osservato che la sovraespressione di HER2 è stata trovata più comunemente nei tumori della giunzione gastroesofagea (GEJ) e nei tumori con istologia di tipo intestinale. Anche altri studi hanno confermato un tasso più elevato di positività di HER2 nei tumori GEJ e nel sottotipo intestinale. La sovraespressione di HER2 è direttamente correlata a un esito peggiore nel cancro gastrico. In uno studio su 260 tumori gastrici, la sovraespressione di HER2 era un fattore prognostico negativo indipendente e l’intensità della colorazione di HER2 era correlata alle dimensioni del tumore, all’invasione sierosa e alle metastasi linfonodali. Anche altri studi hanno confermato l’impatto negativo della sovraespressione di HER2 nel cancro gastrico. HER2 nel cancro esofageo

La sovraespressione di HER2 è riportata nello 0-83% dei tumori esofagei, con una tendenza verso tassi di positività più elevati nell’adenocarcinoma (10-83%) rispetto ai carcinomi a cellule squamose (0-56%). Yoon et al. nel loro studio su 713 pazienti con adenocarcinomi esofagei (EAC) resecati chirurgicamente, hanno trovato la positività di HER2 nel 17% dei pazienti ed era significativamente associata a un grado tumorale più basso, a una minore invasività, a un minor numero di nodi maligni e alla presenza di esofago di Barrett (BE) adiacente. Negli EAC con esofago di Barrett (BE), la positività di HER2 era significativamente associata a un miglioramento della DSS e della sopravvivenza globale (indipendente dalle caratteristiche patologiche), ma non era prognostica tra gli EAC senza BE. Tuttavia, un altro studio degli stessi autori ha scoperto che l’eterogeneità di HER2 tra gli EACs amplificati con HER2 era un predittore indipendente di una peggiore sopravvivenza cancro-specifica. Oltre agli EAC, la sovraespressione di HER2 è stata anche trovata essere un predittore negativo di sopravvivenza nel carcinoma a cellule squamose esofageo .

3.4. HER2 nel cancro ovarico

La sovraespressione di HER2 è vista nel 20-30% dei pazienti con cancro ovarico. L’associazione della sovraespressione di HER2 con una scarsa sopravvivenza nel cancro ovarico epiteliale avanzato è stata stabilita per la prima volta da Berchuck et al. In una coorte di 73 pazienti con cancro ovarico, le pazienti con sovraespressione di HER2 avevano una sopravvivenza significativamente peggiore rispetto alle pazienti con espressione normale. Inoltre, le pazienti i cui tumori avevano un’elevata espressione di HER2 avevano una probabilità significativamente minore di avere una risposta completa alla terapia primaria o di avere una laparotomia di secondo sguardo negativa quando i livelli sierici di CA 125 erano normali prima dell’intervento. Bartlett et al. nel loro studio su 76 pazienti con neoplasie ovariche hanno scoperto che le pazienti con tumori con mRNA del recettore EGF avevano una sopravvivenza significativamente ridotta rispetto alle pazienti con tumori con espressione negativa. Anche se la sovraespressione di HER2 è stata trovata associata a una sopravvivenza più povera, l’utilità delle terapie dirette a HER2 è limitata a causa della bassa frequenza di forte espressione.

3.5. HER2 nel cancro endometriale

Nel carcinoma sieroso endometriale, i tassi riportati di sovraespressione di HER2 variano tra il 14% e l’80% con amplificazione di HER2 (mediante ibridazione in situ a fluorescenza) che va dal 21% al 47%. La sovraespressione e l’amplificazione di HER2 nei carcinomi endometrioidi sono state riportate in un range che va dall’1% al 47% e dallo 0% al 38%, rispettivamente. Sia la sovraespressione che l’amplificazione di HER2 sono state collegate alla cattiva prognosi nel carcinoma endometriale. Santin et al. hanno riportato una sopravvivenza complessiva drammaticamente più breve nelle pazienti con carcinoma sieroso endometriale amplificato con HER2 rispetto a quelle senza amplificazione. Inoltre, i pazienti con un alto numero di copie di HER2 (rapporto >2,5) hanno fatto significativamente peggio di quelli con una minore amplificazione di HER2 (rapporto 2,0-2,5).

HER2 in altri tumori. Nei tumori del polmone, la sovraespressione di HER2 è stata riportata in circa il 20%. Oltre alla sovraespressione, sono state riportate mutazioni di HER2 negli adenocarcinomi polmonari. Le mutazioni hanno riguardato i fumatori mai o leggeri, l’etnia orientale e il sesso femminile. Nei carcinomi uroteliali invasivi della vescica, l’amplificazione e/o la sovraespressione vanno dal 23% all’80% per la sovraespressione e dallo 0% al 32% per l’amplificazione. Tuttavia, gli studi clinici che utilizzano terapie dirette a HER2 nei tumori del polmone e della vescica hanno riportato benefici clinici deludenti.

4. Test per HER2

Anche se sono stati sviluppati diversi metodi per il test HER2, circa il 20% degli attuali test HER2 può essere inaccurato. Pertanto, l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e il College of American Pathologists (CAP) hanno raccomandato delle linee guida nel test HER2 per garantire la precisione. I due metodi attualmente approvati per il test HER2 sono l’immunoistochimica (IHC) e l’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH).

Cancro al seno. Lo stato di HER2 dovrebbe essere determinato in tutti i pazienti con carcinoma mammario invasivo sulla base dei risultati di 1 o più test. I campioni di carcinoma mammario devono essere inizialmente sottoposti al test HER2 mediante un test immunoistochimico (IHC) convalidato per l’espressione della proteina HER2. Il metodo di punteggio per l’espressione di HER2 si basa sul modello di colorazione della membrana cellulare ed è il seguente:(i)3+: espressione HER2 positiva, colorazione intensa uniforme della membrana di più del 30% delle cellule tumorali invasive;(ii)2+: equivoco per l’espressione della proteina HER2, colorazione completa della membrana che è o non uniforme o debole in intensità ma ha una distribuzione circonferenziale in almeno il 10% delle cellule;(iii)0 o 1+: negativo per l’espressione della proteina HER2.I campioni di cancro al seno con IHC equivoco dovrebbero essere sottoposti a ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) di convalida. L’interpretazione del test HER2 FISH (rapporto HER2-to-CEP17 e numero di copie del gene) è la seguente:(i)amplificazione HER2 positiva: Rapporto FISH superiore a 2,2 o copia del gene HER2 superiore a 6,0;(ii)amplificazione HER2 equivoca: Rapporto FISH di 1,8-2,2 o copia del gene HER2 di 4,0-6,0;(iii)amplificazione HER2 negativa: Rapporto FISH inferiore a 1,8 o copia del gene HER2 inferiore a 4,0.La figura 2 mostra l’analisi HER2 tramite IHC e FISH sul tessuto del tumore al seno.

Cancro gastrico. Nei tumori gastrici, l’eterogeneità del genotipo HER2 può portare a discrepanze nei risultati dei test IHC e FISH. L’eterogeneità del tumore è stata osservata in circa il 4,8% dei campioni con moderata o forte colorazione di HER2 ed è stata superiore a quella riscontrata nel cancro al seno (1,4%). Le linee guida ASCO/CAP affermano che l’eterogeneità intratumorale può contribuire all’imprecisione del test HER2. La colorazione HER2 IHC della membrana basolaterale incompleta è anche più comune nel cancro gastrico che nel cancro al seno. Ciò è dovuto alla maggiore frequenza di formazioni ghiandolari che si verificano nel tessuto gastrico. Nel tessuto gastrico, viene colorata la membrana basolaterale e non la membrana luminale, il che determina l’eterogeneità. Attualmente, non ci sono linee guida per il test HER2 approvate dall’ASCO/CAP per il cancro gastrico. La tabella 1 mostra le raccomandazioni del panel di consenso sul punteggio HER2 per il cancro gastrico/esofageo. Il gruppo di linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ha raccomandato che una sovraespressione inferiore a 3+ di HER2-neu mediante IHC dovrebbe essere ulteriormente esaminata mediante FISH o altri metodi di ibridazione in situ. I tumori gastrici con sovraespressione HER2 IHC di 3+ o FISH positiva sono considerati positivi e quindi da trattare con trastuzumab. Così, i pazienti con cancro gastrico HER2 3+ o FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ dovrebbero essere trattati con trastuzumab.

5. Targeting HER2

HER2 è stato preso di mira con successo nel cancro al seno e nei tumori gastrici/gastroesofagei. Nel cancro ovarico, HER2 è stato studiato come potenziale bersaglio terapeutico. Ci sono diversi modi possibili per colpire HER2.

5.1. Trastuzumab

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale che si lega al dominio IV del segmento extracellulare del recettore HER2. I meccanismi proposti delle azioni di trastuzumab includono (1) inibizione dello spargimento di HER2, (2) inibizione della via PI3K-AKT, (3) attenuazione della segnalazione cellulare, (4) citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e (5) inibizione dell’angiogenesi tumorale.

Trastuzumab è stato approvato come parte di un regime di trattamento contenente doxorubicina, ciclofosfamide e paclitaxel per il trattamento adiuvante delle donne con cancro al seno HER2 sovraesposto e nodulo positivo. L’approvazione si è basata sull’evidenza di un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da malattia nelle donne che ricevono trastuzumab e chemioterapia rispetto a quelle che ricevono la sola chemioterapia. La tabella 2 mostra cinque studi pivotali che hanno coinvolto più di 10.000 donne che hanno dimostrato che un anno di terapia con trastuzumab ha fornito un significativo beneficio clinico. Questi studi hanno dimostrato che l’inclusione di trastuzumab produce approssimativamente un miglioramento del 50% nella sopravvivenza libera da malattia e del 33% nella sopravvivenza globale, indipendentemente dal regime di chemioterapia o dalla sequenza di somministrazione di trastuzumab. Anche nel carcinoma mammario metastatico HER2, il trastuzumab è raccomandato in prima linea. In uno studio di fase III, trastuzumab più chemioterapia è stato associato a un miglioramento significativo del tempo alla progressione della malattia, del tasso di risposta obiettiva e della sopravvivenza a 1 anno rispetto alla sola chemioterapia.

Trastuzumab è stato approvato in combinazione con cisplatino e una fluoropirimidina, per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico della giunzione gastrica o gastroesofagea (GE) HER2 sovraesposto che non hanno ricevuto un trattamento precedente per la malattia metastatica. Lo studio pivotal TOGA (trastuzumab per il cancro gastrico) ha dimostrato una sopravvivenza mediana di 13,1 mesi per i pazienti che ricevono trastuzumab e chemioterapia e di 11,7 mesi per i pazienti che ricevono solo la chemioterapia. Il trastuzumab è risultato più efficace nel prolungare la sopravvivenza nei pazienti con tumori HER2 IHC 3+ rispetto ai pazienti con tumori IHC 2+.

Trastuzumab è raccomandato alla dose di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg settimanali per il cancro al seno e 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg q3 settimanali per il cancro gastrico/gastroesofageo. La durata della terapia è di un anno nel setting adiuvante per il cancro al seno e fino alla progressione della malattia per il cancro metastatico al seno, gastrico e gastroesofageo. Gli effetti avversi più comuni osservati con trastuzumab sono febbre, vomito, reazioni all’infusione, diarrea, mal di testa, affaticamento, rash, neutropenia e anemia. Gli effetti avversi più gravi includono cardiomiopatia, tossicità polmonare, reazioni da infusione e neutropenia febbrile. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere valutata in tutti i pazienti prima e durante il trattamento con trastuzumab.

5.2. Lapatinib

Lapatinib è un inibitore doppio della tirosin-chinasi attivo per via orale che interrompe le vie di HER2 e del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Lapatinib è approvato in terapia combinata con capecitabina per pazienti con carcinoma mammario avanzato e metastatico HER2 sovraesposto che hanno ricevuto una terapia precedente comprendente un’antraciclina, un taxano e trastuzumab. Questo è stato basato su uno studio che ha dimostrato un ritardo nel tempo di progressione della malattia quando lapatinib è stato usato in combinazione con capecitabina. Il rischio di progressione della malattia è stato ridotto del 51% e la terapia combinata non è stata associata a un aumento degli effetti collaterali tossici. Lapatinib è raccomandato alla dose di 1250 mg PO qDay nei giorni 1-21 continuamente in combinazione con capecitabina (2000 mg/m²/giorno PO diviso q12hr) nei giorni 1-14 in un ciclo ripetitivo di 21 giorni.

Lapatinib è anche approvato in combinazione con leterozolo per il trattamento di donne in postmenopausa con tumori al seno metastatici positivi al recettore ormonale e al recettore HER2. L’aggiunta di lapatinib al letrozolo è ben tollerata e porta a una sopravvivenza libera da progressione, un tasso di risposta globale e un tasso di beneficio clinico significativamente maggiori rispetto al solo letrozolo. Gli effetti avversi più comuni con lapatinib sono diarrea, anemia, sindrome mano-piede, disfunzione epatica, nausea, rash e neutropenia.

5.3. Pertuzumab

Pertuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’attivazione del recettore HER2 impedendo la dimerizzazione. Pertuzumab esercita un’azione su un sito di legame diverso da quello di trastuzumab. È approvato in combinazione con trastuzumab e docetaxel in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo precedentemente non trattati con terapia ormonale o chemioterapia. L’approvazione del pertuzumab si è basata sui risultati del trial Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab (CLEOPATRA). Lo studio ha confrontato trastuzumab di prima linea più docetaxel (più placebo) con trastuzumab più docetaxel più pertuzumab nel cancro al seno metastatico HER2-positivo. I risultati dello studio hanno mostrato un aumento medio della sopravvivenza libera da progressione di 6,1 mesi nei pazienti che hanno ricevuto pertuzumab in aggiunta a trastuzumab e docetaxel con un aumento minimo o nullo degli effetti tossici cardiaci. Pertuzumab è anche approvato per l’uso come trattamento neoadiuvante in combinazione con trastuzumab e docetaxel per i pazienti con cancro al seno HER2-positivo, localmente avanzato, infiammatorio o in fase iniziale. Questo si basa su uno studio randomizzato in cui il 39,3% delle pazienti trattate con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel ha ottenuto una risposta patologica completa (pCR) rispetto al 21,5% delle pazienti trattate con trastuzumab e docetaxel al momento dell’intervento chirurgico.

La dose raccomandata di pertuzumab è 840 mg di dose iniziale seguita da 420 mg ogni 3 settimane, somministrata come infusione endovenosa per 30-60 minuti. Gli effetti avversi visti con pertuzumab sono alopecia, diarrea, nausea, neutropenia e cardiomiopatia.

5.4. Ado-Trastuzumab Emtansine

Ado-trastuzumab emtansine è un coniugato anticorpo-farmaco composto dall’anticorpo monoclonale trastuzumab legato all’agente citotossico mertansina (DM1). La maggior parte dei pazienti con cancro al seno metastatico HER2-positivo sviluppa alla fine una resistenza. Ado-trastuzumab offre un nuovo meccanismo per superare la resistenza al trastuzumab sfruttando il trastuzumab per indirizzare l’attività citotossica del DM1 alle cellule HER2 sovraesposte. Ado-trastuzumab è approvato come agente singolo per il trattamento del cancro al seno metastatico HER2-positivo in pazienti che hanno già ricevuto trastuzumab e un taxano separatamente o in combinazione. L’approvazione si è basata sui risultati dello studio EMILIA che ha confrontato ado-trastuzumab con lapatinib più capecitabina. Lo studio ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale significativamente prolungata con meno tossicità rispetto a lapatinib più capecitabina.

La dose raccomandata di ado-trastuzumab è 3.6 mg/kg IV in infusione q3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Gli effetti avversi più comuni includono affaticamento, nausea, dolore muscoloscheletrico, trombocitopenia, mal di testa, transaminite, costipazione e neuropatia periferica. Gli effetti avversi gravi includono insufficienza epatica, encefalopatia epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, disfunzione cardiaca e malattia polmonare interstiziale.

5.5. Neratinib

Neratinib è un inibitore orale irreversibile della tirosin-chinasi di HER2 e EGFR. Uno studio di fase II in aperto nel cancro al seno localmente avanzato (LABC) ha mostrato un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 16 settimane del 75% in 36 pazienti prive di trastuzumab e del 51% nella malattia precedentemente trattata. La diarrea è stato l’effetto tossico di grado 3/4 più comune (21%) in questo studio. La valutazione di fase III di neratinib è in corso nel carcinoma mammario in fase iniziale trattato con trastuzumab adiuvante.

5.6. Afatinib

Afatinib è un inibitore orale irreversibile che ha come bersaglio EGFR/HER1, HER2 e HER4. I risultati di uno studio di fase II di afatinib per MBC HER2-positivi in progressione posttrastuzumab () hanno mostrato 4 risposte parziali su 35 pazienti valutabili. Gli effetti collaterali più comuni legati al trattamento sono stati diarrea (90,2%) e rash (65,9%). LUX-Breast 1 è uno studio di fase III in corso di vinorelbina più afatinib o trastuzumab per MBC HER2-positivo in pazienti che hanno fallito un regime contenente trastuzumab come trattamento di prima linea di MBC o come terapia adiuvante.

6. Conclusione

HER2 è servito come biomarcatore prognostico e predittivo nei tumori del seno e gastrico/gastroesofageo. Le terapie dirette contro HER2 hanno rivoluzionato il trattamento dei tumori al seno e gastrici HER2 sovraesposti, migliorando l’esito clinico. Sebbene si sia scoperto che la sovraespressione di HER2 è correlata a un cattivo risultato anche in altri tipi di cancro, le terapie dirette contro HER2 hanno fornito risultati deludenti. Vari nuovi agenti diretti a HER2, da soli o in combinazione, sono in fase di studio e nel prossimo futuro ci aspettiamo implicazioni più varie delle terapie dirette a HER2. Fino a quando non saranno disponibili dati più solidi sull’importanza prognostica di HER2 in altri tipi di cancro, il test HER2 e le terapie HER2 dirette sono raccomandate solo per i tumori del seno e gastrici/gastroesofagei.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.