Le allucinazioni sono percezioni in assenza di uno stimolo esterno e sono accompagnate da un senso convincente della loro realtà. Sono una caratteristica diagnostica della schizofrenia, che si verifica in un 60%-70% delle persone con questo disturbo, con allucinazioni uditive che sono le più comuni. Tuttavia, le allucinazioni non sono solo associate alla malattia, ma possono verificarsi anche in individui sani. Per esempio, i dati di 6 studi di indagine comunitaria in vari paesi indicano che il 7%-30% dei bambini e degli adolescenti riferisce di aver sperimentato allucinazioni.1 Nel contesto del lutto dopo la morte di un coniuge, da un terzo a metà dei coniugi in lutto riferisce allucinazioni del defunto.2,3 Le influenze transculturali possono anche influenzare la distinzione tra realtà e immaginazione, nonché la normalità della visualizzazione di immagini e idee.4 Nelle persone sane, le pseudoallucinazioni possono anche essere generate a volontà da una lieve privazione sensoriale; per esempio, in alcuni individui si possono indurre vivide immagini visive oniriche mettendo due metà di una pallina da ping pong sugli occhi e riproducendo una registrazione dei suoni di una cascata per diversi minuti.5 La base neurobiologica delle allucinazioni è stata studiata più frequentemente nei pazienti con schizofrenia, anche se gli studi che esaminano i fenomeni allucinatori in individui sani possono anche essere informativi. Va notato, tuttavia, che al momento non è noto se le allucinazioni siano generate da meccanismi simili nei pazienti e nelle persone sane.
Quanto siamo vicini a comprendere i meccanismi cerebrali responsabili delle allucinazioni nei disturbi psicotici come la schizofrenia? Tra i vari sintomi complessi dei disturbi psicotici, sembrerebbe che le allucinazioni possano essere un sintomo relativamente discreto e definito con precisione, e quindi suscettibile di comprendere i meccanismi cerebrali coinvolti. Come primo approccio allo studio del meccanismo delle allucinazioni, sono stati studiati individui psicologicamente normali con allucinazioni dovute a lesioni, e la lesione è stata generalmente trovata nel percorso cerebrale della modalità sensoriale (per esempio, uditiva, visiva, somatica) dell’allucinazione.6 Per esempio, le complesse allucinazioni visive osservate nella sindrome di Charles Bonnet sono più spesso causate da danni al sistema visivo, come la degenerazione maculare o lesioni al percorso del sistema nervoso centrale tra l’occhio e la corteccia visiva.7
Di recente, la tecnologia di neuroimaging è stata utilizzata abbastanza ampiamente nel tentativo di comprendere le regioni cerebrali e i circuiti coinvolti nella generazione delle allucinazioni. I pazienti con schizofrenia che sperimentano allucinazioni uditive sono stati studiati più spesso. Ci si potrebbe aspettare che la base delle allucinazioni uditive si trovi nelle regioni cerebrali note per la normale audizione, percezione e produzione del linguaggio. Per riassumere brevemente queste, la corteccia uditiva primaria, che è coinvolta nella percezione del tono puro e dell’altezza, si trova sulla superficie dorsale del giro temporale superiore. Questa è circondata da aree secondarie di associazione uditiva che sono coinvolte nell’identificazione di sequenze uditive più complesse come le caratteristiche fonetiche del discorso (ma non il suo significato). Il giro temporale medio contiene anche la corteccia di associazione che risponde al discorso comprensibile. I 2 principali epicentri del linguaggio sono l’area di Wernicke situata nella corteccia temporale e parietale posteriore, che collega i significati delle parole con oggetti e concetti, e l’area di Broca situata nel giro frontale inferiore, che è coinvolta nella produzione di frasi. Inoltre, la corteccia cingolata anteriore, implicata nell’affetto e nell’attenzione, si pensa sia coinvolta nel fornire la spinta comportamentale a produrre il discorso, mentre la corteccia prefrontale dorsolaterale può fornire un senso della natura volontaria o involontaria della consapevolezza uditiva.
Allen e colleghi8 hanno recentemente fornito un’eccellente revisione completa dei risultati di neuroimaging sul “cervello allucinante”. Le allucinazioni nei pazienti con schizofrenia sono state studiate in relazione ai cambiamenti nella struttura, funzione e connettività del sistema nervoso centrale. Il risultato più coerente degli studi di neuroimaging strutturale dei pazienti con allucinazioni uditive è un ridotto volume di materia grigia nel giro temporale superiore, compresa la corteccia uditiva primaria. Uno studio abbastanza grande ha anche riportato una riduzione di volume nella corteccia prefrontale dorsolaterale, suggerendo che le interazioni frontotemporali difettose possono contribuire all’esperienza delle allucinazioni involontarie. Gli studi di attivazione funzionale di partecipanti attivamente allucinanti hanno generalmente riportato un aumento dell’attività nelle aree del linguaggio e nella corteccia uditiva primaria, implicando fortemente il giro temporale superiore e medio, sebbene siano state implicate anche varie altre aree corticali e sottocorticali non sensoriali. Diversi studi che esaminano la connettività neurale usando il tensore di diffusione o la risonanza magnetica funzionale in pazienti con schizofrenia che sperimentano allucinazioni uditive hanno concordato nel mostrare una connettività alterata tra le regioni temporali, prefrontali e cingolate anteriori.
Un concetto importante sull’origine delle allucinazioni è l’idea che gli individui allucinatori possano attribuire erroneamente il discorso generato internamente (o gli stimoli sensoriali) come proveniente da una fonte esterna.9 È interessante notare che Blakemore e colleghi10 hanno suggerito che guardare al perché non si può fare il solletico a se stessi può fornire una finestra su questo fenomeno. Essi propongono che la nostra esperienza di uno stimolo tattile o di altro tipo autogenerato (ad esempio, il solletico a se stessi) è attenuata rispetto a uno stimolo generato esternamente (ad esempio, il solletico da qualcun altro) perché anticipiamo le conseguenze sensoriali di uno stimolo autogenerato. Hanno dimostrato che i controlli sani hanno sperimentato l’auto-solletico come meno intenso o solleticante della stimolazione tattile da parte di uno sperimentatore. Al contrario, i partecipanti con allucinazioni uditive o fenomeni di passività (cioè, perdita del senso di confine tra sé e gli altri) non hanno discriminato tra i 2 tipi di stimoli. I meccanismi sottostanti a tale errata attribuzione di atti autogenerati non sono ancora compresi. È stato ipotizzato che tali deficit nell’auto-monitoraggio derivino da una mancanza di connettività tra le regioni cerebrali che iniziano un atto e le regioni che percepiscono le conseguenze sensoriali dell’atto (cioè, un fallimento dei meccanismi di scarico corollario).11 A sostegno di questo concetto, diversi studi hanno trovato prove di una ridotta connettività funzionale frontotemporale in pazienti con schizofrenia ai quali veniva chiesto di parlare o completare frasi, e questo era particolarmente pronunciato in quelli con allucinazioni uditive.12,13 Blakemore e colleghi14 hanno fornito prove sperimentali che un altro elemento necessario per discriminare tra stimoli autoprodotti e stimoli esterni è il corretto posizionamento degli stimoli sensoriali nello spazio e nel tempo. Studi recenti hanno indicato che gli individui con schizofrenia, in particolare quelli che presentano sintomi di passività, mostrano deficit nel giudicare gli intervalli di tempo, e si ipotizza che questo possa contribuire alla disregolazione del coordinamento temporale delle informazioni.15,16 Una comprensione più profonda a livello neurobiologico di come differenziamo il sé dall’altro è chiaramente rilevante per la comprensione delle allucinazioni, e anche la comprensione della neurobiologia del tempo può rivelarsi rilevante.
Un altro approccio interessante che è stato usato per studiare le allucinazioni è l’uso dell’ipnosi per suggerire allucinazioni in individui sani. Szechtman e colleghi17 hanno riferito che la corteccia cingolata anteriore destra si attivava nelle persone ipnotizzabili quando sentivano un vero discorso esterno o quando venivano istruite ad allucinare sotto ipnosi, ma non quando immaginavano un discorso. Hanno quindi suggerito che la corteccia cingolata anteriore può essere coinvolta nell’attribuire il discorso a una fonte esterna. Come sottolineato da Allen e colleghi,8 tuttavia, i controlli (che non erano in grado di allucinare sotto ipnosi) in questo studio avrebbero dovuto attivare anche la corteccia cingolata anteriore quando sentivano un discorso reale, ma non l’hanno fatto. È interessante notare che Raz e colleghi18 hanno dimostrato un’attivazione alterata della corteccia cingolata anteriore in persone altamente ipnotizzabili che rispondevano a una suggestione ipnotica (senza allucinazioni). Questo solleva la possibilità che la corteccia cingolata anteriore possa essere coinvolta nella suggestionabilità ipnotica di per sé (o nell’attribuire il controllo a una fonte esterna, forse l’ipnotizzatore) e illustra la complessità di interpretazione di questi tipi di modelli. Un altro stato normale che è stato suggerito per fornire una potenziale comprensione delle allucinazioni è il sonno REM (rapid eye movement), poiché allucinazioni e deliri sono caratteristiche regolari del REM.19 Per esempio, Blagrove e colleghi20 hanno riferito che al risveglio dai sogni durante il sonno REM, le donne (ma non gli uomini) hanno mostrato un deficit nel monitoraggio degli stimoli autogenerati rispetto a quelli generati dall’esterno.
Riassumendo le conoscenze attuali sulle neuroimmagini delle allucinazioni, Allen e colleghi8 hanno proposto un modello per le allucinazioni uditive in cui vi è iperattività nelle cortecce uditive primarie e/o secondarie nel giro temporale superiore e connettività alterata con aree di elaborazione del linguaggio nella corteccia frontale inferiore. Il modello include anche un controllo indebolito di questi sistemi da parte delle cortecce cingolata anteriore, prefrontale, premotoria e cerebellare. Fondamentalmente, sembra che i dati di neuroimaging abbiano confermato l’aspettativa che le allucinazioni comportino un’attività alterata nei circuiti neurali noti per essere coinvolti nella normale audizione e nel linguaggio e nel loro controllo. Tuttavia, la questione principale di come questa attività alterata nasca è ancora senza risposta. Behrendt21 ha fornito un’ipotesi stimolante basata sull’idea che l’esperienza percettiva nasca dalla sincronizzazione delle oscillazioni gamma nelle reti talamocorticali. Questa attività oscillatoria è normalmente vincolata da input sensoriali e anche da meccanismi attenzionali prefrontali e limbici. È dimostrato che nei pazienti con schizofrenia c’è un’alterata modulazione dell’attività gamma talamocorticale da parte dell’input sensoriale esterno, permettendo ai meccanismi attenzionali di giocare un ruolo preponderante in assenza di input sensoriale. Questo può portare ad allucinazioni. Inoltre, le condizioni di stress/iperarousal e le alterazioni neurochimiche caratteristiche della schizofrenia (ad esempio, anomalie dei recettori nicotinici, iperattività dopaminergica) possono essere fattori che predispongono a questo disaccoppiamento dell’input sensoriale dall’attività talamocorticale e all’attivazione patologica dei circuiti talamocorticali da parte dei meccanismi attenzionali. Così, i progressi nella comprensione della modulazione dei ritmi gamma e il loro ruolo nell’elaborazione delle informazioni può essere particolarmente pertinente per comprendere la neurobiologia delle allucinazioni e altri sintomi della schizofrenia. Il recente ed elegante lavoro che stabilisce un ruolo critico per gli interneuroni contenenti parvalbumina (nota per essere ridotta nella schizofrenia) nel generare oscillazioni gamma22,23 fornisce esempi di come gli studi di neuroscienze di base negli animali da esperimento stiano contribuendo a questo campo.
Per quanto riguarda il trattamento per ridurre le allucinazioni, i risultati di neuroimaging hanno fornito informazioni necessarie per decidere quali regioni del cervello potrebbero essere prese di mira per prove di stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) per ridurre le allucinazioni uditive. In questi studi, la rTMS lenta è stata data sulla corteccia temporoparietale destra in pazienti con schizofrenia che sperimentano allucinazioni uditive resistenti al trattamento. RTMs lento è stato utilizzato perché riduce l’eccitabilità del cervello in contrasto con la rTMS più veloce utilizzato per aumentare l’eccitabilità del cervello nel trattamento della depressione. Una recente meta-analisi24 di questi studi ha dimostrato che la rTMS ha ridotto significativamente le allucinazioni uditive con un effetto medio di 0,76. Per confronto, gli autori sottolineano che una meta-analisi degli effetti della clozapina rispetto agli antipsicotici tipici in pazienti con schizofrenia resistente al trattamento ha mostrato un effetto medio di 0,48, usando come risultato il punteggio totale della Brief Psychiatric Rating Scale25 (anche se quest’ultima meta-analisi non aveva lo scopo di studiare specificamente le allucinazioni). Così le rTM possono essere un’alternativa di trattamento potenzialmente efficace per le allucinazioni uditive resistenti al trattamento.
In generale, la letteratura riflette le sfide perplesse inerenti allo studio di un processo mentale superiore come l’allucinazione. Negli studi con partecipanti umani, i processi neurali possono essere dimostrati solo per correlare con, non per causare definitivamente, le allucinazioni. I modelli animali sono stati spesso utilizzati per fornire prove di causalità. L’osservazione comportamentale suggerirebbe che animali come scimmie e cani hanno la capacità di discernere se la vocalizzazione proviene da loro stessi o da altri animali. Quindi si potrebbe anticipare che in condizioni anormali potrebbero confondere le rappresentazioni di suoni generati internamente come provenienti da un altro animale. Tuttavia, valutare comportamentalmente la possibile presenza di tali “allucinazioni” in un animale è problematico. In studi in cui alle scimmie vengono somministrati farmaci noti per produrre psicosi negli esseri umani, sono stati osservati cambiamenti comportamentali.26,27 Tuttavia, i cambiamenti che sono stati classificati come comportamenti simili alle allucinazioni (ad esempio, risposte a stimoli non apparenti, sguardo fisso per periodi prolungati) sono troppo aspecifici per la ricerca mirata ai meccanismi delle allucinazioni.
In conclusione, sebbene siano state acquisite conoscenze utili, abbiamo ancora molta strada da fare per comprendere appieno cosa causa le “voci” e le “visioni” della schizofrenia. Si spera che questa breve incursione editoriale nell’argomento possa suscitare un maggiore interesse e una maggiore riflessione su questo affascinante e stimolante argomento.