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GENETICA, ECONOMIA, E SALUTE PUBBLICA

Non vediamo alcuna ragione fondamentale per cui questo approccio non possa essere replicato in altri contesti (vedi box in questa pagina). Il costo della genotipizzazione sta diminuendo rapidamente, e l’industria fornirà presto il “genoma da 1000 dollari”, che costa meno di molti test diagnostici di routine e molto meno di una nuova sedia a rotelle.34 Secondo una recente linea guida,35 la valutazione diagnostica standard di un bambino con un ritardo di sviluppo globale aspecifico costa tra i 10.000 e i 20.000 dollari (tabella disponibile come supplemento alla versione online di questo articolo a http://www.ajph.org). Ogni anno, investiamo l’equivalente di appena 2 di questi esami – circa 35 000 dollari – su studi molecolari utilizzati per mappare e sviluppare test per 5-16 nuovi alleli patogeni. Adattando l’analisi della curva di fusione a basso costo (50 dollari per esecuzione, 4 ore di tempo di esecuzione)32 per rilevare queste condizioni, eliminiamo circa 700.000 dollari di test diagnostici inutili ogni anno.

Anche se i servizi di genotipizzazione aggiungono un costo operativo in un ambiente di assistenza primaria, il costo dell’ignoranza è più ripido. I neonati con una malattia genetica non individuata non spariscono dal sistema medico; continuano a sviluppare disabilità e malattie croniche e richiedono notevoli risorse mediche. Il risparmio complessivo dei costi dipende dall’investire di più in alcuni servizi (ad esempio, la diagnostica molecolare e le infrastrutture di assistenza primaria) per ridurre la necessità di altri (ospedalizzazione e cure croniche).

Nella Contea di Lancaster, in Pennsylvania, la medicina genomica preventiva ha un effetto misurabile sulla salute pubblica: su 110 disturbi genetici gestiti in clinica, il 41% può ora essere trattato in modo decisivo. Per un ulteriore 36%, le cure mediche informate permettono ai bambini di soffrire meno e di vivere in modo più indipendente. La nostra spesa operativa di 1,5 milioni di dollari fa risparmiare alla comunità di Plain tra i 20 e i 25 milioni di dollari in costi medici aggregati ogni anno (circa 12.000 dollari per paziente all’anno). Se si ammette una certa incertezza in queste stime, la conclusione è semplice: la scienza genomica può essere impiegata nelle comunità per fornire una migliore assistenza sanitaria a costi inferiori, ma ciò richiede un equilibrio tra la scienza della scoperta e la scienza dell’implementazione.36-38

I sistemi di assistenza medica che permettono ai clinici e ai biologi molecolari di lavorare fianco a fianco su scala appropriata, preoccupandosi soprattutto della cura dei pazienti,39 sono un mezzo per garantire che i metodi basati sui geni a prezzi accessibili diventino una forza sostenibile nella pratica medica.16,40-42 I critici che sostengono che i fattori sociali e culturali dettano ciò che rappresenta la “tecnologia appropriata” in ogni particolare contesto43,44 dovrebbero ricordare che le persone nate con gravi lesioni genetiche sono vittime del caso e dovrebbero avere diritto preferenziale ai benefici pratici del progresso scientifico (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Le popolazioni Old Order Amish e Mennonite (Plain) della Pennsylvania discendono dagli immigrati svizzeri anabattisti che arrivarono nel Nuovo Mondo all’inizio del XVIII secolo fuggendo da due secoli di violenta persecuzione religiosa. Si sono dispersi in molti piccoli insediamenti agricoli endogamici in tutto il Nord America e hanno evitato i modi moderni, compresa l’assicurazione medica. I loro rischi per la salute sono profondamente radicati in questa storia: i colli di bottiglia della popolazione e la deriva genetica hanno dato origine a una particolare distribuzione di alleli patogeni tra gli insediamenti nordamericani che hanno causato molta sofferenza individuale e collettiva negli ultimi 2 secoli, aggravata dallo scarso accesso al sistema sanitario statunitense basato sul mercato.

Nel 1989, abbiamo fondato la Clinica no-profit per bambini speciali (Figura A, disponibile come supplemento alla versione online di questo articolo a http://www.ajph.org) per curare i bambini di Plain con disturbi genetici. Gli obiettivi fondamentali del nostro studio erano di identificare le cause genetiche regionali di disabilità e malattie infantili, utilizzare le tecnologie del settore per diagnosticarle e trattarle, e rendere le cure accessibili e convenienti. La clinica ha ottenuto il sostegno delle comunità anabattiste locali, che l’hanno vista come un prezioso investimento nei loro figli; hanno fornito la leadership e il sostegno finanziario per un’iniziativa caritatevole di assistenza sanitaria regionale fondamentalmente diversa dal mercato sanitario statunitense guidato dal profitto. Il 95% dei nostri pazienti non sono assicurati e la clinica non riceve denaro statale o federale. Nel 2010, abbiamo speso 1,5 milioni di dollari per fornire assistenza medica completa a 1877 pazienti (799 dollari per paziente) e abbiamo offerto test molecolari in loco per 103 diversi alleli patogeni.

Le quote coprono un terzo del budget. Un altro terzo rappresenta i contributi dei donatori individuali, molti dei quali scelgono di rimanere anonimi. Un terzo del budget è raccolto attraverso 4 aste annuali di trapunte organizzate dal popolo della Plain. La più grande di queste, che celebra il suo 20° anniversario a Leola, Pennsylvania, ha raccolto 310.000 dollari in 9 ore attraverso la vendita di trapunte donate, mobili, cibo fatto in casa e prodotti agricoli. In confronto, la spesa medica del 2010 per la popolazione degli Stati Uniti è stata di 8344 dollari a persona, la metà dei quali è stata pagata dai governi statali e federali e il resto è stato diviso in parti uguali tra pazienti e assicuratori privati.

I colli di bottiglia genetici esistono nelle nazioni arabe e israeliane, nei paesi nordici, in India e in altre parti dell’Asia, in certe sottopopolazioni africane e latino-americane e tra i nativi americani, le prime nazioni e altre popolazioni indigene. Ognuna di queste popolazioni avrà una particolare costellazione di rischi genetici di malattia, e la comprensione di questa diversità è la chiave per iniziative efficaci di salute pubblica. Progetti di genotipizzazione incentrati sulla salute pubblica sono già in corso in Messico, India e Thailandia. Tra queste diverse popolazioni, la genomica deve essere integrata nella pratica medica in una densa matrice di dettagli economici regionali e fatti clinici. Informazioni cliniche vaghe o indeterminate spesso limitano l’utilità dei grandi studi di associazione genomica all’interno della “popolazione generale”. Questo problema sorge naturalmente in un sistema che separa le persone che fanno osservazioni cliniche e forniscono cure da quelle che producono dati genetici. In un senso importante, questo è il nocciolo del problema. I molti livelli dell’organizzazione umana – struttura genetica, condizioni ambientali prossime, fisiologia, economia e cultura – sono inseparabili allo scopo di comprendere e trattare la malattia.

Le iniziative regionali o basate sulla popolazione per controllare le malattie genetiche dovrebbero informare la più ampia portata della ricerca genomica umana. Nell’ultimo decennio, il nostro approccio ha attirato l’attenzione dei ricercatori altrove. Molti clinici e scienziati che collaborano sono interessati a come la “piccola” scienza possa informare i problemi fondamentali della biologia e guidare la “grande” scienza genomica in direzioni clinicamente utili. La storia di CNTNAP2 fornisce uno di questi esempi. Nel 2006, abbiamo collaborato con il Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) per identificare un frameshift omozigote 3709delG nell’esone 22 di CNTNAP2 in un gruppo di bambini Amish strettamente imparentati che avevano epilessia parziale complessa e autismo. Studi successivi hanno identificato varianti di CNTNAP2 in pazienti non Amish in tutto il mondo che avevano diverse presentazioni cliniche, tra cui autismo idiopatico, epilessia, disturbi del linguaggio e schizofrenia. Queste scoperte hanno acceso la ricerca sulla funzione di CNTNAP2 durante lo sviluppo del cervello umano e hanno identificato il suo ruolo nella connettività del lobo frontale e nella modulazione di FOXP2, una proteina critica nell’evoluzione del linguaggio.

Lo studio di molte altre malattie mendeliane e “complesse” (ad esempio, depressione, obesità, diabete di tipo 2) sarà probabilmente arricchito da studi regionali mirati. Queste condizioni comuni derivano da interazioni tra più varianti geniche insieme a fattori epigenetici, ambientali e stocastici. La scoperta di alleli rari e altamente penetranti tra piccoli gruppi sociali può essere la chiave per individuare le loro basi genetiche fondamentali. Abbiamo recentemente lanciato studi genetici collaborativi sulla malattia bipolare, sul disturbo da deficit di attenzione e sulla depressione maggiore nelle popolazioni della pianura della Pennsylvania e abbiamo collaborato con il Broad Institute (http://www.broadinstitute.org) per determinare come le tecnologie di sequenziamento profondo possano essere efficacemente impiegate nelle impostazioni di cura primaria.

Prima dell’inizio della Clinica per bambini speciali, i bambini di Plain con la malattia dell’urina dello sciroppo d’acero, l’acidemia glutarica di tipo 1 e altri disturbi genetici complessi avevano un’assistenza frammentata che era costosa e inefficace; i genitori non erano istruiti sulla gestione domestica, viaggiavano per 100 miglia o più durante le emergenze mediche e pagavano in contanti per i servizi a tassi da 3 a 4 volte il rimborso Medicaid standard. La mortalità infantile per la malattia delle urine da sciroppo d’acero era del 39%, e il 94% dei bambini Amish con acidemia glutarica di tipo 1 erano completamente disabili a causa di ictus metabolici prima dei 2 anni. Prima del 1989, i Mennoniti nati con la malattia dell’urina dello sciroppo d’acero arrivavano gravemente malati ai centri pediatrici regionali dove rimanevano in media 12 settimane. Questi ricoveri costavano 50.000 dollari o più. Tra il 61% dei pazienti che sopravvivevano all’infanzia, la maggior parte era moderatamente o gravemente disabile. Oltre l’infanzia, ogni paziente è stato ricoverato circa una volta all’anno per 7 giorni, il che oggi costerebbe in media $8000 al giorno (range = $1000-$38 000 al giorno).

Dal 1989, abbiamo gestito la malattia delle urine da sciroppo d’acero Mennonite in 68 pazienti longitudinalmente dal periodo neonato. La metà di loro è stata presa di mira a causa di un’anamnesi familiare positiva o di un test per portatori e diagnosticata in loco tra le 12 e le 24 ore di vita; tutti questi bambini sono passati tranquillamente a casa. I restanti sono stati diagnosticati tramite screening neonatale e ricoverati in ospedale per una media di 5 giorni.

La clinica ha sviluppato test aminoacidici in loco a prezzi accessibili, protocolli per i giorni di malattia e di benessere a casa e soluzione parenterale di emergenza su richiesta in modo che i Mennoniti del Nord-Est nati oggi con la malattia da sciroppo d’acero possano aspettarsi di crescere sani (Figura B, disponibile come supplemento alla versione online di questo articolo a http://www.ajph.org).

osserviamo in prima persona perché la pratica pediatrica è un luogo vitale per raccogliere e applicare la nostra crescente conoscenza della genetica umana; qui possiamo sfruttare al meglio il suo potere preventivo. Come la malattia dello sciroppo d’acero nelle urine e l’acidemia glutarica di tipo 1, circa la metà dei disordini genetici che gestiamo può causare una grave disabilità, e molti di questi sono curabili. La Clinica per bambini speciali investe molto nella ricerca e nei metodi volti a rilevare i bambini che sono geneticamente a rischio prima che sviluppino lesioni cerebrali.

Pochi hanno tentato di dare un valore in dollari a questo tipo di strategia, ma nel 2004, i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno stimato i costi della vita, compresi i costi attribuibili alle cure mediche, ai dispositivi di assistenza, al trasporto, all’istruzione speciale e alla perdita di produttività degli individui disabili e dei loro assistenti, associati alle diagnosi di ritardo mentale, paralisi cerebrale, perdita dell’udito e disabilità visiva. Rettificati per un tasso di inflazione medica del 6,1%, andavano da 630.000 dollari (perdita dell’udito) a 1.530.000 dollari (ritardo mentale) per tutta la vita. Queste stime indicano che la prevenzione della disabilità neurologica maggiore in circa 200 bambini nei 20 anni di storia della clinica ha risparmiato alle comunità della Pianura circa 270 milioni di dollari in costi associati. Il costo operativo cumulativo della clinica in questo stesso periodo è stato di $ 18.3 milioni.

Un ragazzo Amish con grave ritardo psicomotorio e arresto della crescita del cervello (Figura C, disponibile come supplemento alla versione online di questo articolo a http://www.ajph.org) è rimasto senza una diagnosi dopo un ampio workup in un centro terziario. Successivamente abbiamo identificato una mutazione omozigote nel gene MTHFR (c.1129C > T), che codifica 5,10-metilene tetraidrofolato reduttasi, e trovato una frequenza del portatore del 30% per questo allele all’interno dell’insediamento Somerset County Amish. In collaborazione con il Pediatrix Screening Laboratory, abbiamo sviluppato un metodo di reazione a catena della polimerasi in tempo reale per rilevare l’allele MTHFR c.1129C > T in macchie di sangue essiccate su carta da filtro. Il primo bambino diagnosticato dalla reazione a catena della polimerasi in tempo reale era la sorella del probando (a destra), ha iniziato la terapia la sua seconda settimana di vita, e ha avuto una normale crescita e sviluppo del cervello durante 4 anni di follow-up.