Review
Methods
Il 06/02/2018 è stata eseguita una ricerca completa della letteratura sugli articoli pubblicati dopo il 2012 utilizzando i termini MeSH, i termini Emtree e le parole chiave sui seguenti cinque database (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science e ClinicalTrials.gov). I risultati della ricerca non sono stati limitati ad alcuna area geografica. La ricerca della letteratura ha identificato un totale di 390 articoli.
Sono stati inclusi gli studi che soddisfano i seguenti criteri: (1) studi che indagano l’efficacia e la sicurezza dei regimi a base di bortezomib nella popolazione di pazienti con LCMM; (2) studi con un tasso di risposta globale (ORR) o una risposta parziale molto buona o migliore (≥VGPR); (3) studi incentrati sui modelli di presentazione clinica, rarità cliniche e monitoraggio della malattia nella popolazione di pazienti con LCMM. Abbiamo incluso solo studi in lingua inglese. Se erano disponibili più pubblicazioni per un dato studio, è stato incluso l’articolo con la data di pubblicazione più recente.
Due revisori indipendenti (AR, MNM) hanno inizialmente esaminato tutti i titoli e gli abstract recuperati per la rilevanza. Lo stesso protocollo è stato utilizzato per esaminare il testo completo degli articoli. Qualsiasi conflitto è stato risolto con una discussione. Dopo uno screening dettagliato, sono stati inclusi sei studi che hanno coinvolto un totale di 1054 pazienti con LCMM.
Un autore (AR) ha estratto i dati, che sono stati successivamente esaminati dal secondo autore (MNM). Abbiamo analizzato le seguenti variabili: autore, anno, disegno dello studio, numero di soggetti (gruppo di intervento), età mediana, regime di bortezomib, dosaggio, ORR, risposta completa (CR), VGPR, risposta parziale (PR), OS, PFS, effetti avversi ≥ grado 3, 4, segno e sintomi alla presentazione iniziale, segno e sintomi alla progressione della malattia, monitoraggio della malattia mediante elettroforesi delle proteine urinarie (UPEP), livello di catena leggera libera nel siero (sFLC) e rapporto sFLC. Se i dati desiderati non sono stati riportati in uno studio, li abbiamo documentati come non specificati (NS). Abbiamo riassunto i dati numerici e categorici usando l’analisi statistica.
Risultati
In uno studio simile di Bradwell et al. che includeva 224 pazienti, 82 pazienti sono stati valutati al follow up dopo la chemioterapia con vincristina, doxorubicina e melphalan ad alta dose. CR è stato visto in 26 (31,7%) pazienti come indicato da livelli normali uFLC rispetto a solo nove (10,9%) pazienti dai loro livelli normali sFLC, indicando risultati falsi negativi con uFLC rispetto a sFLC .
Discussione
Mieloma multiplo a catena leggera è il terzo tipo più comune di MM e porta una prognosi cupa. Le plasmacellule nel LCMM variano nella loro presentazione morfologica da un grado di maturità a un grado di anaplasia. In rare occasioni, si osserva anche una morfologia ad anello di Sigillo, caratterizzata da un unico grande vacuolo citoplasmatico con un nucleo eccentrico appiattito. Nei pazienti con diagnosi di LCMM, i segni e i sintomi più comuni alla presentazione della malattia erano dolore osseo, debolezza e insufficienza renale. Lesioni ossee litiche, versamento pleurico, EMD, anemia e ipercalcemia erano le complicazioni osservate con il progredire della malattia. Un paziente ha anche sviluppato la sindrome POEMS (Tabella 1). Questi risultati sono simili a quelli osservati in altri tipi di MM come descritto da Rajikumar et al. (2016) . Tuttavia, il coinvolgimento renale è visto più comunemente in LCMM rispetto ad altri tipi di MM (Tabella 1) .
La malattia renale in MM è comunemente dovuta alle immunoglobuline circolanti e FLC con conseguente nefropatia tubulare, nota come nefropatia da mieloma cast (MCN) . MCN è caratterizzata da deposizione cristallina e successiva precipitazione di FLC monoclonali κ o λ all’interno dei tubuli distali. Per lo più, MCN si verifica quando i livelli sierici di FLC salgono sopra i 100 mg/dL e i livelli di FLC inferiori a 70 mg/dL sono molto rari. Alte concentrazioni di FLC nel tubulo prossimale del rene sopraffanno la capacità di riassorbimento a causa della quale le FLC passano nell’ansa di Henle dove si legano con la proteina Tamm-Horsfall e successivamente si traduce nella formazione di calchi nei tubuli distali. Istologicamente, all’interno dei tubuli distali e dei dotti collettori si osservano getti di catene leggere intra-tubulari dall’aspetto duro e fratturato. Le cellule mononucleari vengono reclutate nel tentativo di rimuovere questi getti di catene leggere, dando luogo a una reazione cellulare gigante intorno ai getti. Molto raramente, il deposito di FLC e la cristallizzazione si verificano all’interno dei tubuli prossimali noti come tubulopatia prossimale a catena leggera (LCPT). Occasionalmente, il deposito di FLC si verifica negli istiociti interstiziali con conseguente istiocitosi con deposito di cristalli (CSH). Nella LCPT e nella CSH, le FLC sono tipiche del tipo κ e possiedono alcune proprietà chimiche innate che resistono alla degenerazione proteolitica, promuovendo così l’aggregazione e la cristallizzazione. Recentemente, la morfologia non cristallina è stata inclusa nello spettro istologico della LCPT. Vacuoli o granuli sono visti nel citoplasma delle cellule tubulari prossimali in morfologia non cristallina. Dal momento della biopsia renale, la sopravvivenza renale mediana è più breve per la morfologia non cristallina (64 mesi ± 17,8) rispetto alla morfologia cristallina del LCPT (135 mesi ± 5,5) mentre la prognosi in caso di CSH rimane poco chiara. Il verificarsi simultaneo di tutte e tre le presentazioni istologiche (MCN, LCPT, e CSH) in un paziente MM è una rarità clinica.
Una comorbidità rara ma molto grave di LCMM è l’amiloidosi sistemica della catena leggera AL. Si osserva solo nel 5%-10% dei casi di LCMM. Grandi quantità di catene leggere monoclonali prodotte dalle plasmacellule si aggregano nei tessuti sotto forma di fibrille insolubili che formano l’amiloide. Al microscopio ottico, utilizzando la colorazione rosso Congo, si vedono di solito depositi rossi omogenei che producono una birifrangenza verde mela alla luce polarizzata. Qualsiasi organo tranne il cervello può essere coinvolto nei pazienti con amiloidosi AL, ma il cuore e il rene sono gli organi più frequentemente coinvolti. Il coinvolgimento della pelle, in particolare le alterazioni sclerotiche dolorose delle estremità, avviene solo nel 25% dei pazienti. Il numero di organi coinvolti di solito determina la prognosi in questi pazienti. Il coinvolgimento di più di due organi di solito indica una prognosi sfavorevole. Senza trattamento, la sopravvivenza mediana è stimata a circa 13 mesi.
Altre rare presentazioni cliniche nei pazienti con LCMM includono un plasmocitoma epatico che si presenta come una lesione nodulare, ittero e dolore nell’ipocondrio destro. Lesioni singole o multiple che occupano lo spazio, epatomegalia, ostruzione biliare extraepatica e ascite possono essere viste con una malattia aggressiva che è associata ad un esito molto povero anche con una gestione aggressiva. Un’altra rara presentazione è un tumore plasmacitoide epidurale sullo sfondo della LCMM che si presenta come dolore alla schiena, frattura vertebrale patologica e perdita di peso. Il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici sullo sfondo di una doppia LCMM (cioè, entrambe le catene leggere lambda e kappa positive) è anche una presentazione clinica molto rara. Il plasmocitoma sottoglottico che si presenta come lesione nodulare benigna alla sottoglottide e asma in età adulta (dispnea e respiro sibilante) è una rarità clinica. Di solito viene trattato localmente con l’escissione laser CO2 e la terapia sistemica per il trattamento del MM sottostante. Werner nel 1991 ha riportato 111 casi di plasmocitoma laringeo di cui 21 casi con sottostante LCMM. Wein nel 2002 ha rivisto 12 casi di plasmocitoma della subglottide. L’età media al momento della diagnosi era di 53 anni, con una predominanza maschile e femminile di 2:1. Sei dei 12 pazienti avevano LCMM. I sintomi presenti erano mancanza di respiro e raucedine. La stabilizzazione delle vie aeree tramite tracheostomia è stata necessaria nel 58% dei pazienti. I pazienti sono stati trattati principalmente con radioterapia localizzata.
Il coinvolgimento della pelle nei pazienti con MM è raro e si verifica solo nella fase avanzata della malattia. Di solito risulta da una diffusione diretta da una lesione ossea osteolitica sottostante. Le lesioni appaiono come papule o noduli sodi, rossi o violacei, con una superficie liscia, che vanno da 1 a 5 cm di diametro, di solito su tronco e addome. Raramente si vedono anche placche più grandi come lesioni. Istologicamente, di solito si vede un’infiltrazione nodulare o interstiziale diffusa. La revisione della letteratura rivela che i pazienti con MM con coinvolgimento cutaneo mostrano immunoglobuline (Ig) G nel 56%, IgA nel 24%, FLC nel 12%, IgD nel 4% e IgM nel 4% dei pazienti. Bayer-Garner et al. nel suo studio su 284 pazienti con MM hanno scoperto che solo 14 pazienti avevano lesioni cutanee al momento della diagnosi. Di questi 14 pazienti, 10 pazienti erano varianti IgG (4 λ, 6 κ), un paziente era variante IgA (κ), un paziente era variante IgM (κ), un paziente era una variante non secretoria, e un paziente era variante κ-catena leggera.
La progressione della LCMM in leucemia plasmacellulare secondaria (SPCL) può avvenire e questa progressione è di solito accompagnata da eosinofilia nel sangue periferico (PBE). È stato suggerito che questa progressione da LCMM in SPCL ha innescato alcune alterazioni genetiche o funzionali che portano alla PBE che non era presente al momento della diagnosi iniziale. È interessante notare che la PBE è un indicatore di cattiva prognosi nei tumori maligni solidi, il che può spiegare l’esito peggiore del SPCL rispetto al PCL primario. Sono state suggerite diverse ipotesi per spiegare i meccanismi che scatenano l’eosinofilia nei pazienti con MM. La produzione di eosinofili può essere innescata direttamente dalle proteine rilasciate dalle cellule tumorali necrotiche o dai fattori di crescita prodotti dai leucociti durante la risposta immunitaria contro le cellule maligne. I fattori di crescita rilasciati dalle citochine prodotte dalle cellule tumorali stesse possono anche innescare l’eosinofilia. Inoltre, la produzione di eosinofili può essere dovuta a una risposta familiare geneticamente determinata ai tumori maligni. La stimolazione diretta degli eosinofili da parte delle FLC può essere un’altra possibile spiegazione dell’eosinofilia nei pazienti con LCMM. Sono necessari dati da popolazioni di studi più grandi per stabilire una relazione causale tra PCL e PBE e per determinare i vari meccanismi dell’aumentata produzione di eosinofili nei pazienti con discrasie plasmacellulari come la LCMM.
È stato suggerito che il livello di LDH è un fattore prognostico indipendente nei pazienti con MM e può essere associato alla resistenza ai farmaci. Alti livelli di lattato deidrogenasi (LDH) sono anche associati a EMD. Un livello elevato di LDH in un paziente con MM dovrebbe allertare il medico sulla possibilità di EMD, ma mancano dati significativi.
Bortezomib e bendamustina sono farmaci approvati dalla FDA per il trattamento del MM refrattario recidivato e della leucemia linfoide cronica, rispettivamente, e hanno mostrato risultati eccellenti quando studiati nei pazienti con LCMM. Nello studio di Zhang et al. (2014), i pazienti trattati con bortezomib (V) in combinazione con desametasone (D) hanno mostrato un ORR di >95% rispetto a un ORR del 60% nei pazienti trattati con regimi nonbortezomib (Tabella 2) . Una PFS statisticamente significativa è stata osservata nel gruppo bortezomib rispetto al gruppo nonbortezomib (25% contro 9% a due anni). I pazienti nel gruppo bortezomib hanno anche mostrato una migliore OS rispetto al gruppo nonbortezomib (24% vs. 9% a cinque anni), ma una differenza statisticamente significativa non è stata trovata.
Nello studio di Mirachacz et al. (2015) e Tessenow et al. (2017) i pazienti trattati con una combinazione di bortezomib, bendamustina (B), e prednisone (P) hanno mostrato un ORR di > 95% (Tabella 2) . Tuttavia, una migliore PFS è stata vista, quando bortezomib è stato usato in combinazione con bendamustina rispetto al desametasone (95% vs. 25% a due anni). Allo stesso modo, una migliore OS (90% a due anni) è stata osservata con bortezomib in combinazione con bendamustina. Leucopenia, trombocitopenia e infezioni moderate sono stati gli effetti collaterali osservati in pochi pazienti. Inoltre, più pazienti hanno mostrato un miglioramento della loro funzione renale con B+P+V rispetto a V+D (68,7% contro 41,6%).
Secondo le linee guida dell’International Myeloma Working Group (IMWG), l’UPEP e l’iFLC sierico sono le misure utilizzate per monitorare i pazienti con LCMM. Dejoie et al. (2016) nel suo studio ha dimostrato vari strumenti utilizzati per la diagnosi e il monitoraggio dei pazienti con LCMM (Tabella 3) . Lo studio ha dimostrato che al momento della diagnosi, l’iFLC sierico era una misura più sensibile della malattia rispetto all’UPEP, come dimostrato dal tasso di rilevamento del 100% dal primo. Risultati simili sono stati dimostrati durante il monitoraggio della malattia al primo e al terzo ciclo di trattamento, poiché più pazienti sono stati rilevati dall’iFLC sierico rispetto all’UPEP. Nella valutazione dell’FLC urinario (uFLC) e dell’iFLC sierico al primo e al terzo ciclo di trattamento, i livelli di uFLC hanno mostrato un maggior grado di risposta in quanto sono diventati negativi in più pazienti, mentre i livelli di iFLC sierico erano ancora anormali nella maggior parte di questi pazienti. Questo risultato ha dimostrato che i campioni di urina sottostimano la produzione di FLC e quindi falsamente prevedere la risposta al trattamento perché FLC sono riassorbiti e metabolizzati dai reni, e il loro livello potrebbe essere influenzato dal livello di funzione renale.
Inoltre, un livello sierico anormale iFLC alla fine della terapia di consolidamento ha mostrato una PFS statisticamente significativa più breve rispetto ai pazienti con livelli iFLC normali. Tuttavia, non è stata trovata alcuna associazione statisticamente significativa di iFLC sierico con OS. Il rapporto sFLC è stato trovato ancora più prognostico dell’iFLC sierico, essendo significativamente predittivo di PFS e OS. L’UPEP non ha raggiunto alcuna significatività statistica nel determinare PFS o OS. Un risultato simile di iFLC sierico come indicatore sensibile della malattia nei pazienti LCMM è stato trovato in uno studio di Bradwell et al. (2003), in cui il livello sierico iFLC è rimasto anormale nella maggior parte dei pazienti dopo il trattamento, dove il livello uFLC è diventato normale altrimenti . Haeney et al. (2017) hanno dimostrato risultati simili, come più pazienti sono stati rilevati da iFLC sierico rispetto a uFLC .