Tutti sanno che la resistenza batterica agli antibiotici è una brutta cosa, almeno per gli uomini e gli animali, se non per i batteri. I farmaci che erano efficaci per trattare le infezioni contratte in comunità e in ospedale non lo sono più perché i batteri bersaglio sono resistenti alla loro azione. Per essere sicuri, potrebbe passare del tempo prima di entrare davvero nella prevista “era post-antibiotica” in cui le infezioni comuni sono spesso incurabili. Anche ora, tuttavia, le conseguenze della resistenza in alcuni batteri possono essere misurate come aumenti nel termine e nella grandezza della morbilità, tassi più elevati di mortalità e maggiori costi di ospedalizzazione per i pazienti infettati con batteri resistenti rispetto a quelli infettati con ceppi sensibili (1). Decine di nuovi composti antimicrobici sono stati autorizzati negli Stati Uniti nell’ultimo mezzo secolo, ma quasi tutti i “nuovi antibiotici” introdotti negli ultimi 40 anni sono stati varianti chimiche relativamente minori di composti a cui i batteri hanno già sviluppato resistenza. Di conseguenza, i batteri hanno rapidamente adattato i meccanismi di resistenza esistenti per eludere i nuovi composti. Infatti, solo una singola classe chimicamente nuova di agenti antibatterici, gli oxazolidinoni, è stata introdotta nell’uso clinico dagli anni ’70.
Non c’è dubbio che il problema della resistenza sia di nostra creazione, una conseguenza diretta dell’uso appropriato e inappropriato di questi “farmaci prodigiosi” da parte degli esseri umani. I numerosi appelli per un uso più prudente degli antibiotici (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) sono ben giustificati, anche se apparentemente inutili. Chi ammetterebbe di essere contro l’uso prudente di qualcosa? Anche se non è chiaro che riducendo il nostro uso di questi farmaci da soli saremo in grado di invertire la crescente marea di resistenza (2-5), possiamo certamente rallentare e forse anche fermare questa marea. Ma come facciamo a ridurre l’uso di antibiotici? Anche se molte decisioni di prescrizione di antibiotici nella medicina umana possono essere bianche o nere (chiaramente necessarie dal punto di vista medico o chiaramente non indicate), esiste una vasta area grigia in cui essi forniscono un piccolo ma significativo beneficio clinico all’individuo (per esempio, una cura più rapida dell’otite media acuta) o un beneficio psicologico al paziente (per esempio, un effetto placebo) e/o al medico (per esempio, per facilitare la chiusura di una consultazione). Queste applicazioni grigie degli antibiotici devono essere soppesate rispetto al danno incrementale per la popolazione nel suo complesso causato dalla pressione selettiva aggiuntiva per la resistenza antimicrobica. In tali contesti, determinare quale sia un uso appropriato di un antibiotico è una chiamata di giudizio in cui i fattori culturali, sociali, psicologici ed economici giocano un ruolo almeno tanto grande quanto le considerazioni cliniche ed epidemiologiche.
Oltre la metà degli antibiotici che vengono prodotti negli Stati Uniti sono utilizzati per scopi agricoli.
L’articolo in questo numero di Smith et al. (6) si concentra sul teatro di uso di antibiotici che per più di tre decenni (7) è stato il bersaglio principale di coloro che fanno campagna per ridurre l’uso di antibiotici: il loro uso per la promozione della crescita e il trattamento degli animali alimentari. Più della metà degli antibiotici prodotti negli Stati Uniti sono utilizzati per scopi agricoli, secondo una stima recente (8), e non c’è dubbio che questa applicazione di questi farmaci ha contribuito alla frequenza generalmente elevata di batteri resistenti nella flora intestinale di polli, suini e altri animali alimentari. Tuttavia, la regolamentazione degli usi agricoli degli antibiotici è stata controversa, in gran parte perché i responsabili politici sono stati sollecitati a pesare i chiari benefici per la salute degli animali e i vantaggi economici dell’uso di antibiotici per i produttori di alimenti, le aziende farmaceutiche e forse anche per i consumatori contro una minaccia alla salute umana che è spesso difficile da quantificare con precisione. L’uso di antibiotici negli animali ha almeno quattro effetti potenziali sulla salute umana, ognuno dei quali presenta sfide separate per una documentazione inequivocabile e una misurazione quantitativa.
L’effetto più facilmente dimostrabile e quantificabile dell’uso di antibiotici negli animali e della resistenza nella flora animale sulla salute umana è attraverso le infezioni zoonotiche che sono raramente trasmesse tra gli esseri umani. Ingerendo carne contaminata (o altri alimenti che sono stati contaminati da letame animale o da batteri portati dalla carne durante la preparazione), le persone possono essere infettate da batteri che possono essere patogeni per gli esseri umani e sono resistenti a uno o più dei farmaci che potrebbero essere utilizzati per trattare queste infezioni. Un esempio che ha generato molte discussioni recenti è la gastroenterite (intossicazione alimentare) causata da Campylobacter jejuni resistente ai fluorochinoloni (ciprofloxacina e composti correlati). Tra i loro molti usi, i fluorochinoloni sono usati per trattare i polli per le infezioni batteriche, e Campylobacter resistenti al fluorochinolone sono stati trovati nel pollo crudo. Così, sembrerebbe che il consumo di polli sarebbe un fattore di rischio per l’acquisizione di un’infezione da Campylobacter resistente al fluorochinolone, e alcuni studi, anche se non tutti, hanno sostenuto questa proposta. Un recente studio di valutazione del rischio commissionato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha stimato che circa 8.000-10.000 persone negli Stati Uniti ogni anno acquisiscono infezioni da Campylobacter resistenti al fluorochinolone dal pollo e tentano di trattare tali infezioni con un fluorochinolone (9). Gli studi epidemiologici molecolari forniscono un ulteriore supporto al legame causale tra il consumo di pollo e le infezioni da Campylobacter resistenti al fluorochinolone. I ceppi di Campylobacter trovati nella carne dei polli sembrano essere identici a quelli responsabili delle infezioni umane (10).
Tuttavia, anche in questa situazione apparentemente semplice, documentare e quantificare in modo inequivocabile gli effetti dell’uso di antibiotici negli animali da consumo sulla salute umana presenta dei rischi. In primo luogo, la presenza di ceppi identici di Campylobacter resistenti al fluorochinolone nei polli e nell’uomo non collega causalmente l’uso di fluorochinoloni nei polli ai ceppi resistenti. Ci sono ampie prove che suggeriscono che i batteri, compresi i ceppi resistenti, entrano nell’ambiente avicolo da molte fonti diverse (11), e che la trasmissione di batteri resistenti in un allevamento può avvenire in assenza di selezione mediata dagli antibiotici (12). Così, gli esseri umani possono acquisire infezioni resistenti dagli animali da allevamento anche se gli antibiotici non sono usati da questi animali. In secondo luogo, gli studi epidemiologici hanno identificato altri fattori di rischio per l’infezione da Campylobacter nell’uomo, compreso il contatto con animali da compagnia, come cani e gatti. Questi animali possono essere trattati con fluorochinoloni, ma sono raramente testati come potenziali fonti dell’infezione umana.
Purtroppo, gli altri tre modi in cui l’uso e la resistenza agli antibiotici negli animali da compagnia possono influire sulla salute umana sono ancora più difficili da documentare in modo univoco, tanto meno da quantificare. Il primo di questi possibili contributi è come terreno di coltura per i geni di resistenza e gli operoni, per l’accumulo di questi geni su integroni e il loro movimento verso plasmidi e altri elementi accessori. Cioè, l’uso degli animali potrebbe in linea di principio essere una forza selettiva responsabile dell’assemblaggio di cluster di geni di resistenza e del movimento di questi geni e cluster dai loro batteri ancestrali nei batteri commensali e patogeni dei mammiferi. In secondo luogo, una volta che il macchinario genetico per la resistenza o la resistenza multipla è assemblato, i batteri commensali che abitano gli animali da alimentazione possono servire come serbatoio per i plasmidi che codificano la resistenza e altri elementi accessori, e la dimensione di questo serbatoio sarà aumentata dall’uso di antibiotici in agricoltura. Quando gli esseri umani ingeriscono questi commensali animali, essi possono trasferire i loro elementi di resistenza ad altri ceppi o specie che sono patogeni per gli esseri umani. In questo caso, i batteri da fonti zoonotiche servono come vettori che trasmettono i geni di resistenza alla flora batterica umana. Infine, c’è il contributo dell’uso di antibiotici negli animali da alimentazione alla resistenza nei batteri che sono condivisi da animali da alimentazione ed esseri umani e trasmessi infettivamente tra gli esseri umani. Tra i più noti di questi esempi ci sono i ceppi di Enterococco resistenti alla vancomicina che affliggono le unità di terapia intensiva degli ospedali. In questa situazione, è chiaro che gli organismi resistenti possono entrare nella flora umana dal contatto con gli animali da allevamento, ma la maggior parte dell’esposizione umana avviene attraverso la trasmissione da un umano all’altro (in gran parte negli ospedali), piuttosto che dall’esposizione diretta a fonti animali ed è amplificata dall’ampio uso di vancomicina in questi ambienti.
Anche se questi ultimi tre contributi dell’uso di antibiotici negli animali da alimentazione alla salute umana sono difficili da documentare direttamente e quantificare empiricamente, l’articolo di Smith et al. (6) in questo numero di PNAS offre un modo per valutare quantitativamente l’ultimo di questi possibili contributi (e in qualche misura il penultimo). Essi affrontano e forniscono risposte a domande che dovrebbero essere di notevole interesse per i responsabili politici che formulano regolamenti per l’uso di antibiotici negli animali alimentari: Se l’esposizione umana a batteri commensali resistenti agli antibiotici provenienti da animali alimentari potesse essere limitata o impedita, quanta differenza farebbe nell’impatto di questi batteri (e degli elementi accessori che codificano la resistenza) sulla salute umana, e quali fattori influenzano l’entità di questa differenza?
Smith et al. (6) usano un modello matematico semplice ma realistico in cui c’è un afflusso costante di batteri resistenti attraverso il cibo alla popolazione umana. Basandosi sull’analisi delle proprietà di questo modello, essi concludono che per batteri come gli Enterococchi che sono frequentemente trasmessi tra gli esseri umani, l'”ingresso” di ceppi resistenti dalla catena alimentare farà solo una piccola differenza nella prevalenza di equilibrio finale dei ceppi resistenti nella popolazione umana. La ragione di questa conclusione è intuitivamente attraente; il tasso di ingresso di batteri resistenti da fonti animali è piccolo rispetto all’amplificazione raggiunta dall’uso umano di antibiotici e la trasmissione di ceppi resistenti tra gli esseri umani. Più colloquialmente, i loro risultati teorici supportano l’adagio che una volta che il cavallo è scappato dalla stalla, è troppo tardi per chiudere la porta. Dall’altro lato, i loro risultati indicano anche il ruolo che l’uso di antibiotici negli animali da allevamento può aver avuto nello sbloccare, se non aprire completamente, quella porta. L’uso di antibiotici negli animali da alimentazione può avere poco effetto sulla prevalenza finale della resistenza nei commensali umani, ma se l’uso estensivo degli animali precede l’uso estensivo dei farmaci nell’uomo, l’uso animale può accorciare il tempo prima che la resistenza diventi problematica nella flora umana.
I regolamenti che implementano possono arrivare troppo tardi per prevenire la diffusione della resistenza a quel farmaco nei batteri commensali e patogeni dell’uomo.
La scoperta di Smith et al. (6) suggerisce che una volta che la prova dell’impatto medico dell’uso antimicrobico è evidente (come frequenze misurabili di infezioni resistenti dell’uomo da batteri commensali resistenti a farmaci clinicamente importanti), la regolamentazione dell’uso animale di quelle classi di farmaci avrebbe poco o nessun effetto. Se valida e generale, questa scoperta crea una difficoltà per i regolatori. Di fronte alla pressione dell’industria e della politica per mostrare una “base scientifica” per le restrizioni sull’uso degli antimicrobici, i regolamenti che implementano potrebbero arrivare troppo tardi per fare qualcosa per prevenire la diffusione della resistenza a quel farmaco nei batteri commensali e patogeni degli umani. Questo dilemma non è unico per l’uso di antibiotici negli animali. Nella progettazione di politiche che riguardano le malattie infettive (14), il clima globale (15), o altri sistemi con le loro proprie dinamiche interne, aspettare fino a quando non ci sono prove di un danno conclusivo può risultare in un’opportunità mancata di prevenire il danno, perché gli effetti di un cambiamento di politica una volta che il danno è fatto può essere debole o ritardato. In queste situazioni, il desiderio di una base scientifica per l’azione normativa deve essere soppesato contro i rischi potenziali dell’inazione. Definire questi rischi potenziali, come hanno fatto Smith e altri, diventa quindi un ruolo importante per gli studi scientifici, accanto agli sforzi più convenzionali per documentare i danni esistenti.
Anche l’altro lato di questa scoperta di Smith e altri (6) ha il potenziale per essere controverso. In sostanza, essi suggeriscono che i regolatori dovrebbero avere poca preoccupazione per l’uso di farmaci negli animali per i quali i commensali resistenti sono già problematici negli esseri umani. Questo suggerimento contrasta con la tradizionale raccomandazione di permettere l’uso animale solo per quei farmaci che sono raramente usati nella medicina umana. Come Smith et al. concludono, “l’uso agricolo di antibiotici in nuove classi di resistenza dovrebbe essere ritardato fino a quando il periodo di massima utilità medica è passato.”
La loro conclusione potrebbe essere, e senza dubbio sarà, vista come un sostegno all’uso continuato di antibiotici negli animali da allevamento. Se un farmaco usato per trattare o promuovere la crescita degli animali da alimentazione ha poco o nessun impatto sulla salute umana, è benefico per la salute degli animali, e riduce il costo della produzione alimentare, perché non usarlo? Tuttavia, come Smith et al. (6) avvertono, ci sono dei caveat associati a questa interpretazione dei loro risultati. Uno è che la loro conclusione si applica alla resistenza nei batteri che sono trasmessi tra gli esseri umani per i quali la maggior parte della resistenza umana può essere attribuita all’uso umano di quei farmaci. La loro conclusione non si applica alle infezioni puramente zoonotiche dell’uomo dove la resistenza potrebbe precludere un trattamento efficace, come le infezioni da Campylobacter o Salmonella resistenti agli antibiotici acquisite dalla carne (10, 16). Infine, il loro modello e la loro analisi non affrontano il problema della selezione di linkage associato in ceppi batterici o plasmidi che portano più geni per la resistenza a diverse classi di antibiotici. Per esempio, l’uso della tetraciclina negli animali da alimentazione può avere poco o nessun effetto sull’utilità della tetraciclina per uso umano, perché è raramente usata per il trattamento delle infezioni alimentari o dei commensali acquisiti dal cibo. Tuttavia, l’uso della tetraciclina negli animali potrebbe aumentare la frequenza di plasmidi multipli di resistenza agli antibiotici, che, oltre alla resistenza alla tetraciclina, portano geni per la resistenza agli antibiotici per i quali la resistenza negli agenti patogeni umani e nei commensali sarebbe più problematica. Gli stessi principi si applicano ai ceppi batterici multipli resistenti, indipendentemente dal fatto che la resistenza sia trasportata dai plasmidi o dai cromosomi.
La controversia sul contributo dell’uso di antibiotici agricoli alla resistenza clinicamente importante nella medicina umana è alimentata e sostenuta dal problema di ottenere informazioni dirette e quantitative sulla grandezza e la natura di tale contributo. L’articolo di Smith et al. (6) offre un modo alternativo per valutare questo contributo attraverso l’uso di modelli matematici dei processi coinvolti nella diffusione della resistenza dagli animali da alimentazione agli esseri umani. Come Smith et al. sottolineano, il loro modello non dovrebbe essere preso come una precisa valutazione del rischio o una previsione quantitativa, ma piuttosto come un’illustrazione dei possibili meccanismi. Ciononostante, si sono preoccupati di fare ipotesi che sono coerenti con ciò che è noto e che hanno un senso biologico. Ulteriori indagini sono certamente necessarie per documentare e misurare molti di questi processi biologici. Più immediatamente, tuttavia, Smith et al. sostengono che le restrizioni dell’uso di antibiotici negli animali non possono sempre aspettare prove incontrovertibili di danno e che, infatti, tali ritardi possono risultare in un’opportunità persa per preservare l’utilità delle classi di antibiotici nella medicina umana. Essi sollevano anche il punto che in alcune condizioni, ci può essere poco o nessun danno per la salute umana se gli antibiotici utilizzati per uso animale sono quelli per i quali la resistenza è già comune nei batteri che sono abitanti commensali e patogeni opportunistici degli esseri umani.