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Introduzione

L’ormone della crescita (GH) e il fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) svolgono sicuramente ruoli essenziali nella crescita nell’infanzia, e continuano ad avere importanti azioni metaboliche negli adulti . È noto che la carenza di ormone della crescita negli adulti (AGHD) è caratterizzata da un aumento dell’adiposità viscerale, profili lipidici anomali, aterosclerosi precoce, diminuzione della qualità della vita e aumento della mortalità. GH è generalmente considerato di esercitare azioni anti-insulina, mentre IGF-1 ha proprietà insulino-simili. È interessante notare che gli adulti carenti di GH e quelli con acromegalia sono entrambi predisposti alla resistenza all’insulina. Dosi elevate di trattamento con GH hanno effetti importanti sulla lipolisi, che gioca un ruolo cruciale nel promuovere i suoi effetti anti-insulina, mentre l’IGF-1 agisce come un sensibilizzatore dell’insulina che non esercita alcun effetto diretto sulla lipolisi o la lipogenesi. Inoltre, il deficit dell’ormone della crescita (GHD) è il più comune disordine ormonale ipofisario, che si verifica in circa il 20% dei pazienti quando vengono utilizzati più test di GHD .

Una delle ragioni più devastanti per la morte tra gli adolescenti e i giovani adulti è la lesione cerebrale acuta dovuta a un trauma. Ci sono 1,5-2,0 milioni di lesioni cerebrali traumatiche (TBI) negli Stati Uniti ogni anno, con un costo associato superiore a 10 miliardi di dollari. La TBI è la causa più comune di morte e disabilità nei giovani adulti con meno di 35 anni di età. Le conseguenze della TBI possono essere gravi, compresa la disabilità della funzione motoria, del linguaggio, della cognizione e delle abilità psicosociali ed emotive. Molti studi hanno costantemente dimostrato un 30-40% di disfunzione ipofisaria che coinvolge almeno un ormone ipofisario anteriore dopo un TBI da moderato a grave. In termini di CMD, ci sono una serie di studi che hanno dimostrato la relazione tra GH, in particolare, la densità ossea. Secondo Amelio et al. , l’osso produce diversi ormoni, come l’osteocalcina (OC), che influenza la spesa energetica negli esseri umani. La forma sottocarbossilata di OC ha un’affinità ridotta per l’idrossiapatite; quindi, entra più facilmente nella circolazione sistemica ed esercita le sue funzioni metaboliche per la proliferazione delle cellule β del pancreas, la secrezione di insulina, la sensibilità e la tolleranza al glucosio. Anche la leptina, un ormone sintetizzato dagli adipociti, ha un effetto sia sul rimodellamento osseo che sulla spesa energetica; infatti, inibisce l’appetito attraverso l’influenza ipotalamica e nell’osso stimola la differenziazione osteoblastica e inibisce l’apoptosi. Infine, l’amilina (AMY) agisce come un ormone che altera le risposte fisiologiche legate all’alimentazione e svolge un ruolo di fattore di crescita nell’osso. È interessante notare che Elbornsson et al. hanno recentemente dimostrato il beneficio della terapia sostitutiva del GH per un periodo di 15 anni aumentando la BMD in adulti con insorgenza adulta di GHD.

Fibromialgia (FM) è un altro CMD caratterizzato da dolore diffuso e fatica ed è considerato una sindrome con diversi meccanismi patogenetici. Sono stati pubblicati dati controversi sui disturbi dell’asse GH. Alcuni studi preliminari hanno mostrato effetti promettenti della terapia con GH sui tender point e sulla qualità della vita nella FM. Infatti, Cuatrecasas et al. hanno dimostrato che i pazienti con FM avevano un IGF-1 di 150 µg/l o meno. Il picco medio di GH durante un test di tolleranza all’insulina (ITT) era di 13,3 ± 9,9 ng/ml in 127 pazienti in cui è stato eseguito il test. In 22 dei 127 (17,3%), il picco di GH dell’ITT era di 5 ng/ml o meno, e in 8 (6,3%), il picco di GH era di 3 ng/ml o meno. Il GH medio al basale (n=127) era 1,47 ± 2,58 ng/dl, e 8 di 120 (6,8%) hanno mostrato una risposta insufficiente IGF-1 (<50% rispetto al basale) al test di generazione IGF-1.

L’asse GH-IGF-1 gioca un ruolo nella normale crescita del cervello, ma si sa poco dell’effetto della carenza di ormone della crescita sulla struttura del cervello. Tuttavia, Webb et al. hanno riferito su 15 bambini (media di 8,8 anni di età) con deficit isolato di ormone della crescita e 14 controlli (media di 8,4 anni di età) con bassa statura idiopatica. Rispetto ai controlli, hanno trovato i bambini con GHD isolato aveva più basso Full-Scale IQ (P < 0,01), Verbal Comprehension Index (P < 0,01), Processing Speed Index (P < 0,05), e movimento-Assessment Battery for Children (P < 0,008) punteggi. Verbal Comprehension Index punteggi correlati significativamente con IGF-1 (P < 0,03) e insulino-simile fattore di crescita vincolante proteina-3 (P < 0,02) punteggi di deviazione standard in GHD isolato. Inoltre, hanno anche trovato che nei pazienti con GHD isolato, anomalie della materia bianca nel corpo calloso e cortico-spinale e ridotti volumi talamici e globus pallidum riguardano deficit nella funzione cognitiva e prestazioni motorie.

Infine, gli scienziati polacchi Tołwińska et al. valutato con ecocardiografia ad alta risoluzione selezionati parametri di funzione endoteliale e misurato lo spessore mediale nelle arterie carotidi communis (IMT) in bambini con GHD prima della terapia sostitutiva. Hanno trovato che IMT in pazienti con GHD ha mostrato un grado più avanzato di cambiamenti aterosclerotici in questo gruppo rispetto ai controlli sani. Inoltre, Tołwińska et al. suggeriscono che la valutazione ultrasonografica di aterosclerosi precoce nei bambini con GHD è una base per la futura stima degli effetti positivi della terapia sostitutiva.

In un senso più ampio, GHD negli adulti è associato a notevole morbilità e mortalità. La diagnosi di GHD è generalmente semplice nei bambini in quanto il ritardo di crescita è presente; tuttavia, negli adulti, la diagnosi di GHD è spesso difficile. Pertanto, sono necessari altri marcatori per identificare gli adulti che hanno GHD e potrebbero potenzialmente beneficiare della terapia sostitutiva del GH. Linee guida di consenso per la diagnosi e il trattamento del GHD adulto raccomandano test provocatorio della secrezione di GH per i pazienti che hanno evidenza di malattia ipotalamo-ipofisaria, pazienti con GHD infantile, e pazienti che hanno subito irradiazione cranica o hanno una storia di trauma cranico.

Molti riferiscono che il sospetto di GHD è anche aumentato in presenza di altri deficit ormonali ipofisari. Test per GHD includono la misurazione dell’ormone nelle urine o nel siero o la misurazione dei livelli di GH stimolati dopo la somministrazione di vari agenti provocatori. I risultati di diversi studi indicano che le misurazioni non stimolate del siero o delle urine dei livelli di GH non possono prevedere in modo affidabile il deficit negli adulti, soprattutto in relazione all’indice di massa corporea (BMI). Infatti, Ghigo et al. e Petersenn et al. hanno suggerito che, sulla base del consenso della letteratura, il GH Research Society Consensus (RSC) di Port Stevens del 1997 e i suoi Consensus Statements dovrebbero essere opportunamente modificati. Di conseguenza, essi suggeriscono ulteriormente si dovrebbe valutare i pazienti con malattia ipotalamica o ipofisaria così come quelli con GHD infantile-onset per identificare il rischio evidente come adulti per GHD grave (figure 1 e e22).

In termini di test per l’AGHD, ci sono state molte controversie sulla misura più appropriata. In particolare, Aimaretti et al. hanno riferito che i livelli totali di IGF-1 sono spesso normali anche in pazienti con ipopituitarismo anteriore totale. Essi hanno suggerito che questo non esclude grave GHD e quindi, dovrebbe essere verificato da test provocatorio della secrezione di GH. Tuttavia, essi ritengono inoltre che nonostante la bassa sensibilità diagnostica di questo parametro, livelli molto bassi di IGF-1 totale possono essere considerati prova definitiva di GHD grave in una percentuale notevole di ipopituitarismo anteriore totale e come tale, questi pazienti potrebbero quindi saltare test provocatorio della secrezione di GH.

Feletti et al. eseguito una meta-analisi che mostra il legame inequivocabile tra GHD e prestazioni cognitive, nonché miglioramenti con la terapia sostitutiva GH. Inoltre, ci sono stati numerosi studi che mostrano miglioramenti con la terapia sostitutiva di GH (aumentando i livelli di IGF-1) per una serie di anomalie tra cui: BMD (da 138,1 a 279,4); fibromialgia (da 98,6 a 173,3); velocità di elaborazione cerebrale e memoria (da 150 a 250); trauma cranico (da 74 a 362,6); funzione cognitiva (da 135 a 213); spessore della media intimale della carotide (da 51.8 a 234.4); sensibilità all’insulina (da 103.5-231.1); riduzione dell’accumulo di grasso addominale (da 146 a 267); e aumenti di 100 punti dei livelli di IGF-1 sono associati a un aumento di 7 punti nel QI (Tabella 1).

Fine, molti studi di endocrinologia collegano bassi livelli di IGF-1 con bassi livelli di altri ormoni pituitari anteriori (ad es.e., LH, FSH, TSH), ma in termini di CMD, la relazione tra GH e questi altri ormoni ipofisari anteriori, a nostra conoscenza, non hanno ricevuto adeguata attenzione. Così, il nostro laboratorio ha deciso di indagare la relazione dei bassi livelli di IGF-1 con quella dei livelli plasmatici di LH, FSH e TSH in soggetti con CMD.