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DISCUSSIONE

La forma acquisita di LQTS è una condizione medica potenzialmente fatale, che può essere aggravata da una vasta gamma di farmaci cardiaci e non cardiaci. Come tale, i medici in tutte le specialità dovrebbero essere consapevoli di LQTS e avere una familiarità con quei farmaci che lo esacerbano. Più di 50 farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) possono influenzare l’intervallo QT. I farmaci che allungano il QT più potenti sono gli agenti antiaritmici, in particolare amiodarone, dofetilide, chinidina e sotalolo, con la chinidina che forse ha il potenziale più torsadogeno. Esempi di farmaci non cardiaci (Tabella (Table22) includono antibiotici (macrolidi e chinoloni), antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), antipsicotici (aloperidolo e fenotiazine), e antiemetici come l’ondansetron. L’Arizona Center for Research and Education on Therapeutics mantiene un attuale riferimento online per i farmaci che possono prolungare l’intervallo QT (4). I farmaci sono inclusi nella lista sulla base di informazioni dalla letteratura medica, l’etichettatura del farmaco approvato dalla FDA, e le relazioni presentate al database FDA Adverse Events Reporting System.

Il meccanismo della maggior parte dei potenziali farmaci che prolungano il QT è l’inibizione del canale del potassio HERG (human ether-à-go-go related gene) codificato da KCNH2 (5). Il canale HERG media IKr (componente rapida della corrente di potassio rettificatore ritardato) che è importante per la fase 3 della ripolarizzazione del potenziale d’azione cardiaco (Figura (Figura55). L’inibizione di questa corrente provoca un prolungamento della durata del potenziale d’azione e un intervallo QT prolungato.

Interessante, mutazioni nel canale IKr codificato da KCNH2 sono anche responsabili della LQTS congenita di tipo 2 (LQT2). Sopprimere la funzione IKr, a causa di difetti genetici o effetti negativi dei farmaci, può portare a LQTS. Così, LQTS indotta da farmaci e LQT2 sono parzialmente fenocopie derivanti da perturbazioni farmacologicamente o geneticamente mediate nel canale del potassio IKr. Infatti, si stima che il 10% dei pazienti con LQTS indotta da farmaci possieda in realtà mutazioni di suscettibilità alla LQTS quiescente, e una reazione avversa al farmaco potrebbe essere l’evento sentinella che rivela la presenza di LQT2 congenita sottostante (6). La “riserva di ripolarizzazione” descrive la ridondanza di correnti ripolarizzanti che permettono ad una mutazione LQTS di rimanere clinicamente silenziosa, solo per produrre manifestazioni cliniche quando un altro insulto come un farmaco o un’alterazione elettrolitica è coincidente (6). Uno dei nostri pazienti ha avuto una persistenza del prolungamento del QTc nonostante evitare farmaci offensivi e correggere elettroliti, che può essere attribuibile a latente LQT2.

Tutti e quattro i pazienti hanno avuto almeno un fattore di rischio per LQTS e TdP oltre alla droga offendente. La maggior parte dei pazienti con TdP farmaco-indotta hanno uno o più fattori di rischio come l’età avanzata (>65 anni), bradicardia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, LQTS congenito occulto o latente e sesso femminile (7). I farmaci sono più appropriatamente visti come contribuenti al rischio complessivo piuttosto che cause di un evento idiosincratico. Anche se sono stati riportati casi di prolungamento del QT indotto da farmaci e TdP in assenza di fattori predisponenti, i medici dovrebbero essere particolarmente cauti e avere una maggiore consapevolezza in presenza di tali fattori di rischio.

Tre dei nostri pazienti erano donne. Il sesso femminile è il fattore di rischio più frequentemente associato alla TdP (8). Rispetto agli uomini, le donne hanno un QTc più lungo e una maggiore risposta ai farmaci che bloccano IKr (9). Una possibile spiegazione di questa osservazione è che gli ormoni sessuali possono modificare l’espressione dei canali ionici (9).

L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia è stata vista in tre dei nostri pazienti. Entrambi i disturbi elettrolitici sono associati ad un aumento del rischio di LQTS e TdP. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia sono comunemente viste in pazienti su antiaritmici. Spesso, questo è secondario alla terapia diuretica concomitante per condizioni cardiache associate o è una conseguenza di vomito e diarrea da una malattia non correlata. Si postula che l’aumento del blocco di IKr possa essere guidato dall’ipokaliemia (10).

Il meccanismo con cui l’ipomagnesiemia promuove il TdP non è altrettanto ben compreso. L’effetto dell’ipomagnesiemia è supportato dal beneficio dell’infusione di magnesio per via endovenosa nel trattamento della TdP anche nonostante i normali livelli di magnesio e senza accorciare l’intervallo QT (11). Bassi livelli di magnesio possono potenziare e alti livelli di magnesio possono bloccare il movimento fasico del calcio che è responsabile della postdepolarizzazione ritardata, che è una forma di attività innescata che può iniziare il VT (12). Quindi, l’effetto benefico della terapia con magnesio per via endovenosa in TdP può essere la soppressione delle correnti transitorie che causano afterdepolarization (13).

Entrambi i pazienti con bradicardia nella cornice di LQTS aveva TdP. Un paziente ha richiesto un pacemaker permanente per la disfunzione del nodo del seno e un QTc persistentemente prolungato. È fondamentale riconoscere la bradicardia in un paziente con LQTS per due motivi.

In primo luogo, un episodio di TdP è spesso preceduto da bradicardia o una pausa, noto come VT polimorfo dipendente dalla pausa. La sospensione dei farmaci che possono causare bradicardia, come i beta-bloccanti e i calcio-antagonisti, è fondamentale. Tuttavia, nei casi di sindrome del seno malato o di malattia del sistema di conduzione AV, l’isoproterenolo o il pacing (temporaneo e talvolta permanente) è spesso necessario per prevenire la TdP ricorrente. Al contrario, va notato che i beta-bloccanti sono indicati in alcune delle forme congenite, ma non acquisite, di LQTS. TdP in questi casi di LQTS congenita è spesso precipitato da un improvviso aumento del tono adrenergico, che può essere mitigato dalla somministrazione di beta-bloccanti.

In secondo luogo, i farmaci che possono indurre TdP spesso hanno una qualità nota come reverse-use dependence (14). I farmaci che sono dipendenti dall’uso inverso si legano prevalentemente durante lo stato di riposo del canale e quindi mostrano il massimo effetto alle frequenze cardiache più lente. Quindi, quando la frequenza cardiaca rallenta, l’intervallo QT si allunga. Quando la frequenza cardiaca aumenta, l’intervallo QT si accorcia. Una frequenza cardiaca più bassa peggiora anche l’inibizione di IKr indotta dal farmaco attraverso la diminuzione della concentrazione di potassio extracellulare. Il grado di blocco di IKr è inversamente correlato alla concentrazione di potassio extracellulare (10). Frequenze cardiache più basse provocano meno ripolarizzazioni, riducendo così il potassio che esce dalla cellula e, di conseguenza, diminuisce la concentrazione extracellulare di potassio e peggiora l’inibizione di IKr.

TdP (VT polimorfo nel contesto del QTc prolungato) si è verificato in tre dei nostri pazienti e, anche se non registrato, probabilmente ha causato una sincope nel quarto. C’è un aumento graduale del rischio di TdP all’aumentare del QTc. Ogni aumento di 10 msec del QTc attribuisce approssimativamente un aumento esponenziale dal 5% al 7% del rischio di TdP (15). Non esiste una soglia di prolungamento del QTc alla quale la TdP è certa di verificarsi. Tuttavia, case report e piccole serie di pazienti con TdP indotta da farmaci mostrano un aumento del rischio quando si supera la soglia del QTc >500 msec (15). Il QTc più breve nei nostri 4 pazienti era 550 msec.

Uno dei nostri pazienti ha avuto TdP che è stato erroneamente trattato inizialmente con amiodarone. È pratica comune somministrare amiodarone per VT, in genere dopo una defibrillazione riuscita. Anche se adatto per il trattamento di VT monomorfo, l’amiodarone è un antiaritmico di classe III che prolunga il QTc ed è controindicato nei casi di LQTS e TdP. Prima di somministrare qualsiasi antiaritmico, il medico deve prestare particolare attenzione nell’esaminare i tracciati ECG disponibili per distinguere il VT monomorfo da quello polimorfo ed escludere un prolungamento significativo del QTc. Inoltre, la presenza di fattori di rischio multipli per TdP dovrebbe aumentare il sospetto del medico di TdP piuttosto che di VT monomorfo.