FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Il destrometorfano (DM) è un agonista del recettore sigma-1 e un antagonista non competitivo del recettore NMDA. La chinidina aumenta i livelli plasmatici di destrometorfano inibendo competitivamente il citocromo P450 2D6, che catalizza una delle principali vie di biotrasformazione del destrometorfano. Il meccanismo con cui il destrometorfano esercita effetti terapeutici in pazienti con affetto pseudobulbare è sconosciuto.
Farmacodinamica
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto del destrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg (per 7 dosi) sul prolungamento del QTc è stato valutato in un test randomizzato, in doppio cieco (tranne che per la moxifloxacina), placebo e controllato positivamente (400 mg di moxifloxacina) in 50 uomini e donne sani a digiuno con genotipo CYP2D6 extensive metabolizer (EM). I cambiamenti medi del QTcF sono stati di 6,8 ms per destrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg e di 9,1 ms per il controllo positivo di riferimento (moxifloxacina). La differenza media massima (95% limite di confidenza superiore) rispetto al placebo dopo la correzione della linea di base era di 10,2 (12,6) ms. Questa dose di prova è adeguata a rappresentare l’esposizione allo stato stazionario in pazienti con fenotipo di metabolizzatore esteso CYP2D6.
Gli effetti di dosi sovraterapeutiche di destrometorfano/chinidina (30 mg/30mg e 60mg/60mg, per 7 dosi) sul prolungamento del QTc sono stati valutati in un disegno randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, crossover con un ulteriore braccio di controllo positivo open-label (moxifloxacina da 400 mg) in 36 volontari sani. Le differenze massime medie (95% limite di confidenza superiore) rispetto al placebo dopo la correzione della linea di base erano 10,2 (14,6) e 18,4 (22,7) ms dopo le dosi di destrometorfano/quinidina di 30 mg/30 mg e 60/60 mg, rispettivamente. Le dosi sovraterapeutiche sono adeguate a rappresentare gli aumenti di esposizione dovuti alle interazioni farmaco-farmaco e alle disfunzioni d’organo.
Farmacocinetica
NUEDEXTA contiene destrometorfano e chinidina, entrambi metabolizzati principalmente dai liverenzimi. L’azione farmacologica primaria della chinidina in NUEDEXTA è quella di inibire competitivamente il metabolismo del destrometorfano catalizzato dal CYP2D6 al fine di aumentare e prolungare le concentrazioni plasmatiche del destrometorfano. Sono stati condotti studi con i singoli componenti di NUEDEXTA in soggetti sani per determinare la cinetica a dose singola e multipla del destrometorfano somministrato per via orale in associazione alla chinidina. L’aumento dei livelli di destrometorfano è apparso approssimativamente proporzionale alla dose quando la dose di destrometorfano è stata aumentata da 20 mg a 30 mg in presenza di 10 mg di chinidina.
Assorbimento
Dopo dosi combinate singole e ripetute di destrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg, i soggetti trattati con destrometorfano/quinidina hanno avuto un aumento di circa 20 volte dell’esposizione al destrometorfano rispetto al destrometorfano somministrato senza chinidina.
A seguito di dosi ripetute di destrometorfano 30 mg/chinidina 10 mg e destrometorfano 20 mg/chinidina 10 mg (NUEDEXTA), le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di destrometorfano vengono raggiunte circa 3 o 4 ore dopo la somministrazione e le concentrazioni plasmatiche massime di chinidina vengono raggiunte circa 1 o 2 ore dopo la somministrazione.
Nei metabolizzatori estesi, i valori medi di Cmax e AUC0-12 del destrometorfano e del destrorfano sono aumentati con l’aumentare delle dosi di destrometorfano da 20 a 30 mg; i valori medi di Cmax e AUC0-12 della chinidina sono apparsi simili.
La Cmax plasmatica media della chinidina dopo la co-somministrazione due volte al giorno di destrometorfano 30 mg/chinidina 10 mg in pazienti con PBA era compresa tra l’1 e il 3% delle concentrazioni richieste per l’efficacia antiaritmica (da 2 a 5 mcg/mL).
NUEDEXTA può essere assunto a prescindere dai pasti poiché il cibo non influisce significativamente sull’esposizione di destrometorfano e chinidina.
Distribuzione
Dopo la somministrazione di NUEDEXTA, il legame proteico rimane essenzialmente lo stesso di quello dopo la somministrazione dei singoli componenti; il destrometorfano è legato alle proteine per circa il 60-70% e la chinidina per circa l’80-89%.
Metabolismo ed escrezione
NUEDEXTA è un prodotto combinato contenente destrometorfano e chinidina. Il destrometorfano è metabolizzato dal CYP2D6 e la chinidina è metabolizzata dal CYP3A4. Dopo la somministrazione di destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg in metabolizzatori estesi, l’emivita di eliminazione del destrometorfano era di circa 13 ore e l’emivita di eliminazione della chinidina era di circa 7 ore.
Ci sono diversi metaboliti idrossilati della chinidina. Il principale metabolita della chinidina è la 3idrossichinidina. Il 3-idrossimetabolita è considerato essere almeno la metà farmacologicamente attivo della chinidina per quanto riguarda gli effetti cardiaci come il prolungamento del QT.
Quando il pH delle urine è inferiore a 7, circa il 20% della chinidina somministrata appare invariato nelle urine, ma questa frazione scende fino al 5% quando le urine sono più alcaline. La clearance renale coinvolge sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare attiva, moderata dal riassorbimento tubulare (dipendente dal pH).
Popolazioni specifiche
Uso geriatrico
La farmacocinetica del destrometorfano/chinidina non è stata studiata sistematicamente in soggetti anziani (età > 65 anni), sebbene tali soggetti fossero inclusi nel programma clinico. Un’analisi farmacocinetica di popolazione di 170 soggetti (148 soggetti < 65 anni e 22 soggetti ≥ 65 anni) cui è stato somministrato destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg ha rivelato una farmacocinetica simile nei soggetti < 65 anni e in quelli ≥ 65 anni.
Uso pediatrico
La farmacocinetica di NUEDEXTA in pazienti pediatrici non è stata studiata.
Gender
Un’analisi farmacocinetica di popolazione basata sui dati di 109 soggetti (75 maschi; 34 femmine) non ha mostrato differenze di genere evidenti nella farmacocinetica di NUEDEXTA.
Ragazza
Un’analisi farmacocinetica di popolazione della razza con 109 soggetti (20 caucasici; 71 ispanici; 18 neri) non ha rivelato differenze razziali apparenti nella farmacocinetica di NUEDEXTA.
Depressione renale
In uno studio di una dose combinata di destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg DUE VOLTE AL GIORNO in 12 soggetti con lieve (CLCR 50-80 mL/min) o moderata (CLCR 30-50 mL/min) compromissione renale (6 ciascuno) rispetto a 9 soggetti sani (abbinati per sesso, età, e range di peso ai soggetti con compromissione), i soggetti hanno mostrato poca differenza nella farmacocinetica della chinidina o del destrometorfano rispetto ai soggetti sani. Pertanto, l’aggiustamento della dose non è richiesto nell’insufficienza renale lieve o moderata. NUEDEXTA non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave.
Compromissione epatica
In uno studio su una dose combinata di destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg DUE VOLTE AL GIORNO in 12 soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (come indicato dal metodo Child-Pugh; 6 ciascuno) rispetto a 9 soggetti sani (abbinati per sesso, età e gamma di peso ai soggetti compromessi), i soggetti con compromissione epatica moderata hanno mostrato AUC e Cmax e clearance del destrometorfano simili rispetto ai soggetti sani. La compromissione epatica da lieve a moderata ha avuto poco effetto sulla farmacocinetica della chinidina. I pazienti con compromissione moderata hanno mostrato una maggiore frequenza di eventi avversi. Pertanto, l’aggiustamento del dosaggio non è richiesto nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, sebbene debba essere considerato un monitoraggio aggiuntivo delle reazioni avverse. La clearance della chinidina non è influenzata dalla cirrosi epatica, sebbene ci sia un aumento del volume di distribuzione che porta ad un aumento dell’emivita di eliminazione. Né il destrometorfano da solo né NUEDEXTA sono stati valutati in pazienti con grave insufficienza epatica.
Interazioni farmaco-farmaco
Il potenziale di destrometorfano e chinidina di inibire o indurre il citocromo P450 in vitro sono stati valutati in microsomi umani. Il destrometorfano non ha inibito (< inibizione del 20%) nessuno degli isoenzimi testati: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A4 nei microsomi di fegato umano a concentrazioni fino a 5 microM. La chinidina non ha inibito (inibizione < 30%) il CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, o CYP3A4 nei microsomi umani a concentrazioni fino a 5 microM. La chinidina ha inibito il CYP2D6 con una mezza concentrazione massima inibitoria (IC50) inferiore a 0,05 microM. Né il destrometorfano né la chinidina hanno indotto il CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 negli epatociti umani a concentrazioni fino a 4,8 microM.
Desipramina (substrato del CYP2D6)
La co-somministrazione di destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg con l’antidepressivo triciclico desipramina, un substrato del CYP2D6, quando la desipramina è stata somministrata alla dose di 25 mg una volta al giorno in 13 volontari sani ha portato a un aumento di circa 8 volte dell’esposizione alla desipramina allo stato stazionario (Cmin) rispetto alla desipramina somministrata da sola. Pertanto, la somministrazione concomitante di NUEDEXTA e di farmaci sottoposti al metabolismo del CYP2D6 deve essere valutata per un appropriato aggiustamento della dose o per un farmaco alternativo se il farmaco concomitante dipende principalmente dal metabolismo del CYP2D6 e ha un indice terapeutico stretto, o se si basa sul CYP2D6 per la conversione in una specie attiva .
Paroxetina (inibitore e substrato del CYP2D6)
La co-somministrazione dell’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina paroxetina e una dose combinata più elevata di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg) è stata studiata in 27 volontari sani. Il gruppo 1 (N = 14) ha ricevuto paroxetina 20 mg una volta al giorno per 12 giorni seguita dall’aggiunta di destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg due volte al giorno per 8 giorni. Il gruppo 2 (N = 13) ha ricevuto destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg due volte al giorno per 8 giorni seguito dall’aggiunta di paroxetina 20 mg una volta al giorno per 12 giorni. L’esposizione del destrometorfano (AUC0-12) e la Cmax sono aumentate di 1,5 volte e di 1,4 volte, rispettivamente, e l’esposizione della chinidina (AUC0-12) e la Cmax sono aumentate di 1,4 volte e di 1.3 volte, rispettivamente, e l’esposizione del destrorfano (AUC0-12) e la Cmax sono diminuite del 14% e del 18%, rispettivamente, e l’esposizione della paroxetina (AUC0-24) e la Cmax sono aumentate di 2,3 volte e 2,0 volte, rispettivamente, quando la paroxetina è stata aggiunta alla dose di combinazione destrometorfano/chinidina allo stato stazionario (Gruppo 2).
Quando la dose di combinazione di destrometorfano/chinidina è stata aggiunta alla paroxetina allo stato stazionario (Gruppo 1), l’esposizione della paroxetina (AUC0-24) e la Cmax sono aumentate rispettivamente di 1,7 volte e di 1,5 volte, mentre l’esposizione del destrometorfano e della chinidina non sono cambiate significativamente e l’esposizione del destrorfano (AUC012) e la Cmax sono diminuite rispettivamente del 34% e del 33%.
In base a questi risultati, quando NUEDEXTA viene prescritto con farmaci come la paroxetina che inibiscono o sono ampiamente metabolizzati dal CYP2D6, si deve considerare di iniziare il trattamento con una dose inferiore. La dose di paroxetina può quindi essere regolata in base alla risposta clinica; tuttavia, il dosaggio superiore a 35 mg/giorno non è raccomandato.
Antagonisti del recettore NMDA (Memantina)
Uno studio di interazione farmacologica è stato condotto tra una più alta dose di combinazione di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) e memantina 20 mg/giorno per studiare le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in 52 soggetti sani. Sia il destrometorfano che la memantina sono antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), il che potrebbe teoricamente comportare un effetto additivo sui recettori NMDA e potenzialmente un aumento dell’incidenza di eventi avversi. Non ci sono state differenze significative nelle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e destrorfano prima e dopo la somministrazione di memantina. Le concentrazioni plasmatiche della chinidina sono aumentate del 20-30% quando la memantina è stata aggiunta al destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg.
Farmacogenomica
Il componente chinidina di NUEDEXTA ha lo scopo di inibire il CYP2D6 in modo da ottenere una maggiore esposizione al destrometorfano rispetto a quando il destrometorfano viene dato da solo. Circa il 7-10% dei caucasici e il 3-8% degli afroamericani generalmente non hanno la capacità di metabolizzare i substrati del CYP2D6 e sono classificati come PM. Non ci si aspetta che il componente chinidina di NUEDEXTA contribuisca all’efficacia di NUEDEXTA nei PM, ma gli eventi avversi della chinidina sono ancora possibili. In quei pazienti che possono essere a rischio di tossicità significativa dovuta alla chinidina, la genotipizzazione per determinare se sono PM dovrebbe essere considerata prima di prendere la decisione di trattare con NUEDEXTA.
Studi clinici
L’efficacia di NUEDEXTA è stata dimostrata in uno studio in pazienti con pseudobulbare affect (PBA). Questi pazienti avevano una sottostante sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o una sclerosi multipla (SM). Altri studi a dosi più elevate (destrometorfano 30 mg/quinidina 30 mg) hanno fornito prove a sostegno.
Nello studio NUEDEXTA, i pazienti con PBA sono stati randomizzati a ricevere NUEDEXTA destrometorfano 20 mg/quinidina 10 mg, (N=107), destrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg (N=110), o placebo (N=109) per 12 settimane.
La misura di risultato primaria, episodi di riso e pianto (Figura 1), era statisticamente più bassa in ogni braccio di destrometorfano/chinidina rispetto al placebo, sulla base di un’analisi delle somme dei conteggi degli episodi durante la fase in doppio cieco. L’endpoint secondario era la Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS), un questionario self-report a sette voci con 3 voci che valutano il pianto e 4 che valutano il riso. La CNS-LS è stata analizzata sulla base della differenza tra i punteggi medi al giorno 84 e al basale, ed era anche statisticamente più bassa in ogni braccio di destrometorfano/chinidina rispetto al placebo (Figura 2). Non ci sono state differenze clinicamente importanti tra NUEDEXTA e il braccio destrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg.
Figura 1: Tassi medi di episodi di PBA per visita
Figura 2: Least Square Mean CNS-LS Scores by Visit
Due studi aggiuntivi condotti utilizzando una combinazione di dosi più elevate di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg) hanno fornito prove di efficacia di NUEDEXTA. Il primo era uno studio di 4 settimane in pazienti PBA con SLA sottostante, e il secondo era uno studio di 12 settimane in pazienti con SM sottostante. In entrambi gli studi, la misura dell’esito primario, CNS-LS, e la misura dell’esito secondario, episodi di riso e pianto, sono stati diminuiti in modo statisticamente significativo dalla combinazione destrometorfano/chinidina.