Il quadro epidemiologico della malattia renale cronica (CKD) ha visto un cambiamento drammatico negli ultimi due decenni. Inizialmente limitata a malattie a bassa incidenza come le nefropatie classiche (glomerulopatie, malattie cistiche, nefropatie interstiziali) e a un campo medico specializzato (nefrologia), la CKD attualmente predominante colpisce una percentuale significativa della popolazione a causa dell’invecchiamento e di tre disturbi altamente prevalenti tra cui l’ipertensione essenziale (HT), il diabete e le malattie vascolari. Molti pazienti che sono visti da più specialità, in particolare dalle cure primarie, hanno la CKD. I pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che sono sottoposti a terapie di sostituzione renale mediante dialisi e trapianto sono considerati la punta dell’iceberg del problema di salute pubblica, che è la CKD nella popolazione.
I termini nefrosclerosi o nefropatia ipertensiva sono solitamente applicati alla CKD associata alla HT. In pratica, la nefrosclerosi è un’entità con un quadro clinico non specifico, che raggruppa i pazienti ipertesi con CKD con quelli in cui non si possono apprezzare altre cause riconoscibili della patologia.1-3
Nella nefrosclerosi, la lesione microscopica più caratteristica è la ialinosi delle arteriole afferenti. Le alterazioni vascolari producono vasocostrizione, ischemia glomerulare (retrazione del ciuffo glomerulare con sclerosi focale o globale) e, in alcune zone, fibrosi interstiziale e atrofia tubulare. Altri autori sottolineano che la ialinizzazione delle arteriole afferenti provoca inizialmente vasodilatazione, ipertrofia glomerulare e, a lungo termine, lesioni glomerulosclerotiche che favorirebbero lo sviluppo della proteinuria e la progressione della malattia. Queste anomalie sono più frequenti nei pazienti neri.4-7
La sua relazione causale con l’HT è ancora in discussione. Non è affatto chiaro che l’HT trattata possa portare all’ESRD.8-10 Pertanto, alcuni autori hanno postulato che le anomalie strutturali renali possano precedere l’ipertensione e che la nefrosclerosi sia un processo intrinseco del microvascolo renale preglomerulare con perdita della capacità di autoregolazione. Questa anomalia comporterebbe un’eccessiva vasocostrizione preglomerulare3,7 o una vasodilatazione persistente dell’arteriola afferente.5,6 Il flusso plasmatico renale cronicamente compromesso a lungo termine porterebbe all’ipertensione e all’insufficienza renale.
La nefropatia vascolare negli Stati Uniti, così come in Europa e in Spagna, è la seconda causa più comune di ESRD. Tuttavia, questa osservazione è stata confermata istologicamente in pochissimi casi. La diagnosi di nefrosclerosi è di solito fatta per esclusione in assenza di segni che suggeriscono un altro tipo di nefropatia o un’altra possibile situazione clinica (età avanzata, ipertensione di lunga data, ipertrofia ventricolare sinistra, insufficienza renale originariamente lieve e proteinuria inferiore a 0,5-1g/giorno). Come per la nefropatia diabetica, non si ricorre quasi mai alla biopsia renale per confermare la diagnosi. Questo atteggiamento può essere ragionevole in molti casi, ma è senza dubbio una fonte di diagnosi errata.11,12 Rispetto alle nefropatie glomerulari primarie o alla nefropatia diabetica, la progressione dell’insufficienza renale è lenta nella maggior parte dei casi, soprattutto nei caucasici. La funzione renale può rimanere stabile per lunghi periodi di tempo se l’HT è adeguatamente controllata. Tuttavia, in una percentuale poco determinata, ma probabilmente piccola, di casi, la malattia progredisce fino a raggiungere l’ESRD.12,13 Nei pazienti con insufficienza renale, la nefropatia vascolare è l’indicazione più comune per le consultazioni ospedaliere ai servizi di nefrologia nel nostro paese. Fino al 39% dei casi di CKD hanno questa eziologia, superando la nefropatia diabetica (20%) e la nefropatia glomerulare (14%).14 Nonostante la piccola percentuale di pazienti con progressione della malattia, la sua alta prevalenza giustifica il suo posto come seconda causa principale di ESRD.
Non ci sono fattori ben riconosciuti per la progressione della malattia, che ostacola l’attuazione di misure preventive. Alcuni fattori di rischio comunemente citati sono la razza africana, il grado di insufficienza renale alla diagnosi, la pressione sanguigna sistolica (SBP) e il grado di proteinuria.15-17 Nello studio AASK, i pazienti con proteinuria inferiore a 0,3 g/giorno e che avevano ricevuto un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I), ramipril, hanno mostrato una progressione più lenta della malattia. In questo studio, l’età superiore ai 70 anni era un fattore inversamente correlato alla progressione dell’insufficienza renale.18,19
Tra i bianchi, ci sono solo pochi casi, forse in coloro che sono geneticamente predisposti, di pazienti con un decorso clinico sfavorevole. La progressione della malattia può essere favorita dalla presenza concomitante di lesioni aterosclerotiche nell’aorta e nelle principali arterie renali e da processi come il diabete di tipo 2, l’iperuricemia e la dislipidemia. L’età di insorgenza dell’ESRD è compresa tra i 45 e i 64 anni per gli afroamericani, mentre è superiore ai 65 anni per gli americani caucasici.2,3
Nell’ultimo decennio, la malattia viene diagnosticata in pazienti di età superiore ai 65-70 anni con malattie vascolari in altre sedi. In questi casi, la nefrosclerosi potrebbe essere la manifestazione di un’aterosclerosi diffusa nelle arteriole renali.20 È stato anche notato che la presenza di una malattia cardiovascolare concomitante è un fattore di rischio per la progressione dell’insufficienza renale. Elsayed et al., in uno studio su 13.826 soggetti inclusi nell’Atherosclerosis Risk in Communities Study e nel Cardiovascular Health Study, hanno scoperto che la malattia cardiovascolare al basale prediceva lo sviluppo della CKD (HR = 1,75, p 21
La pubblicazione di uno studio originale riguardante la nefrosclerosi in questo numero di NEFROLOGIA dovrebbe essere accolta con favore, dato il piccolo numero di pubblicazioni sull’argomento – che è la Cenerentola delle malattie renali nonostante la sua alta prevalenza.22 Robles et al.23 hanno condotto un’analisi retrospettiva di 479 pazienti ipertesi con malattia renale trattati in un ambulatorio di nefrologia per 17 anni consecutivi (1991-2007). Questa clinica si occupava di un’area con circa 650.000 abitanti e, in quel periodo, 5.071 pazienti sono stati trattati per condizioni non specificate, quindi non è possibile determinare la prevalenza complessiva della malattia. La diagnosi è stata fatta in base a criteri clinici, tranne in 60 pazienti (12,5%) che, avendo una proteinuria superiore a 1g/die, sono stati sottoposti a biopsia. L’età media dei pazienti era di 66 anni, e il 57% di loro erano uomini. Secondo l’articolo, il 34% aveva il diabete mellito. Lo scopo fondamentale dello studio era di esaminare le implicazioni evolutive della malattia su tre periodi consecutivi di 5 anni. Gli autori verificano che l’incidenza media della nefrosclerosi era di 44 casi per milione di popolazione (PMP) e che c’era un aumento progressivo di essa, da 31,8 PMP nel 1991-1995 a 32,1 PMP nel 1996-2000 e 54,4 PMP nel 2001-2006. L’età media dei pazienti ha mostrato una curva a “J” (69, 65 e 67 anni, rispettivamente). Un totale di 53 pazienti (11,1%) ha iniziato una terapia renale sostitutiva. Il tasso di mortalità prima dell’arrivo di tale trattamento era di 4, 16 e 19%, rispettivamente. Gli autori hanno concluso che l’incidenza della malattia è cresciuta negli ultimi anni anche se le misure terapeutiche preventive nel periodo più recente erano teoricamente migliori.
Negli ultimi due decenni, il continuo aumento dell’aspettativa di vita e la crescente permissività per l’ingresso dei pazienti con stadio 5 CKD nei programmi di dialisi ha permesso ai pazienti di età superiore ai 65 anni di diventare il gruppo più numeroso in questi programmi. La nefropatia vascolare, il diabete e la CKD di eziologia sconosciuta, che è predominante nei pazienti di età superiore ai 65 anni, sono le principali cause di ESRD.24 È probabile che una percentuale significativa di casi di causa sconosciuta corrisponda alla nefropatia ipertensiva. Pertanto, la vera prevalenza di questo processo non è nota. Come nel caso dello studio sopracitato, l’inclusione dei pazienti avviene di solito esclusivamente in base a criteri clinici che, inoltre, non sono uniformi tra gli studi. La correlazione clinica-patologica è meno evidente di quella descritta nei pazienti con nefropatia diabetica.
Nella nefrosclerosi, i marcatori clinici sono meno coerenti di quelli descritti nei diabetici con nefropatia conclamata (retinopatia diabetica, proteinuria superiore a 1g/die e insufficienza renale) (Tabella 1).25 Tuttavia, è possibile che un’ampia percentuale di pazienti con CKD di stadio 3-4 e di età superiore ai 70-75 anni che vengono trattati negli ambulatori di nefrologia corrisponda a casi di nefrosclerosi.14
Anche la percentuale di pazienti che progrediscono verso la ESRD è sconosciuta. Poiché la malattia raramente progredisce, in molti casi i pazienti che sono in condizioni cliniche migliori vengono dimessi e quindi persi al follow-up. Questo può spiegare la differenza di progressione tra lo studio di Robles et al. (11,6%) e uno studio prospettico multicentrico condotto nel nostro paese che ha escluso i casi basali di nefrosclerosi “storica” e ha incluso solo i casi incidenti (n = 430) nel corso di un anno. I risultati preliminari dopo due anni di monitoraggio mostrano che la progressione è stata osservata solo nel 3,9% dei pazienti, con notevoli marcatori di progressione che sono la presenza di una SBP basale più alta e un tasso più elevato di eventi cardiovascolari associati.26
Due studi recenti hanno fornito un nuovo approccio alla patogenesi della malattia, almeno nella razza afro-americana. Lo studio di Kao et al., che ha incluso 1.372 pazienti, ha rivelato una stretta relazione tra la presenza di ESRD secondaria a nefrosclerosi ipertensiva in pazienti senza diabete, nonché alcuni polimorfismi del gene MYH9, situato sul cromosoma 22, che codifica la catena pesante della proteina non muscolare miosina IIA.27 Lo studio di Kopp et al. ha riportato la stessa identica associazione tra questi polimorfismi di questo gene e la presenza di glomerulosclerosi focale segmentale idiopatica (FSGS) o secondaria all’infezione da HIV.28 In un altro studio, Freedman et al. hanno confermato la presenza di polimorfismi del gene MYH9 in 696 soggetti afroamericani con nefropatia ipertensiva ed ESRD rispetto a 948 individui di controllo senza CKD.29 I suddetti polimorfismi del gene MYH9 sono meno comuni nei caucasici, ma sono stati studiati e non è possibile stabilire se possano essere anch’essi marcatori della malattia. Sembra che, nelle fasi iniziali, la miosina IIA sia presente soprattutto nei podociti e causi anomalie strutturali. Recentemente, il ruolo della perdita e della disfunzione dei podociti è stato descritto nella patogenesi della malattia.29-31
In base a questi studi, alcuni editoriali hanno affermato che la nefrosclerosi non dovrebbe più essere considerata una malattia secondaria all’HT. Almeno tra i pazienti di discendenza africana, sembra essere una malattia su base genetica. I polimorfismi di questo gene possono essere marcatori di varie malattie renali che possono essere raggruppate nello stesso gruppo istologico, quello che comprende la FSGS. Questa entità potrebbe includere, oltre alla forma idiopatica e alla forma collassante come osservata nell’infezione da HIV, la nefropatia ipertensiva, che sarebbe una malattia renale primitiva. Si può ipotizzare che il trattamento potrebbe essere affrontato con nuove prospettive e includere più del blocco del sistema renina-angiotensina e del controllo rigoroso della pressione sanguigna.32-35
Tuttavia, ci sono ancora molte incognite su questi risultati. Gli studi citati sono stati eseguiti in pazienti con nefrosclerosi non confermata con biopsie renali. La diagnosi clinica di nefrosclerosi può nascondere casi di ipertensione maligna, nefropatia ischemica, nefropatia ateroembolica e alcuni tipi di nefropatia glomerulare primaria. Questo segna l’opportunità di rivalutare i casi dello studio AASK, che è l’unico studio con un alto numero di pazienti sottoposti a biopsia renale,15,17 e anche la necessità di progettare studi prospettici per valutare ulteriormente la relazione di questo polimorfismo genetico con la progressione della malattia.
Nei caucasici quasi tutto deve ancora essere fatto. Non ci sono studi a sostegno del fatto che questi o altri polimorfismi del gene MYH9 possano essere coinvolti nella malattia. Non sappiamo se la nefrosclerosi che è descritta nella razza afroamericana con supporto istologico di FSGS, alti livelli di proteinuria e un’anomalia nel gene MYH9, è lo stesso tipo di processo che si vede più comunemente nei caucasici: nei pazienti anziani, quelli con comorbidità vascolare significativa, proteinuria minima e in cui la progressione della CKD non è comune. È possibile che questo processo sia semplicemente un ingrandimento dell’invecchiamento renale.
Infine, bisogna notare che alcuni studi effettuati più di un decennio fa hanno verificato una relazione diretta tra la nefrosclerosi e il genotipo DD del gene ACE nei caucasici. L’allele D sembrava essere predominante nei pazienti ipertesi con nefrosclerosi e potrebbe essere un marcatore di progressione. Anche se il numero di pazienti era piccolo, gli studi includevano un supporto istologico e gruppi di controllo di pazienti ipertesi senza insufficienza renale.36,37
In sintesi, sembra che in futuro sia necessario progettare studi prospettici con intervalli di follow-up prolungati che ci permettano di conoscere la vera natura della malattia e limitare la percentuale di casi che progrediscono allo stadio 5 della CKD. L’analisi dei marcatori di progressione deve includere sia i marcatori clinici classici che i marcatori genetici descritti sopra, e potrebbe essere ragionevole, almeno in un sottoinsieme della popolazione scelto a caso, ottenere la conferma istologica della malattia. Questa sarebbe la base per riconoscere se i trattamenti renoprotettivi e cardioprotettivi prescritti finora (sotto forma di bloccanti del sistema renina-angiotensina, agenti di riduzione dei lipidi, agenti antipiastrinici, ecc. Inoltre, sarebbe utile chiarire se l’obiettivo di ridurre la pressione sanguigna al di sotto di 130/80mmHg è efficace in questa malattia e studiare altri potenziali obiettivi terapeutici.
CONCEZIONI CHIAVE
1. La nefrosclerosi si osserva in pazienti con malattia renale cronica e ipertensione essenziale senza altre cause di malattia renale.
2. La nefrosclerosi è la seconda causa più frequente di malattia renale cronica terminale e la prima causa di consultazioni ospedaliere nefrologiche nel nostro paese. 3. La relazione causale con l’ipertensione è ancora oggetto di dibattito.
4. Nei caucasici, la progressione dell’insufficienza renale è poco frequente nella maggior parte dei casi.
5. I fattori che causano la progressione non sono ben riconosciuti. I fattori che vengono solitamente menzionati sono: razza nera, grado di insufficienza renale alla diagnosi, pressione sanguigna sistolica, grado di proteinuria e grado di comorbidità cardiovascolare associata.
6. Non ci sono prove che una pressione sanguigna target di 300 mg/g). L’effetto renoprotettivo degli agenti lipidolenti e antiaggreganti richiede una maggiore ricerca.
7. Una relazione con la malattia è stata trovata negli afroamericani a causa di polimorfismi nel gene MYH9. Non ci sono stati studi eseguiti nei caucasici.
8. Sono necessari studi prospettici con supporto istologico per riconoscere i marcatori clinici e genetici che condizionano la progressione nei pazienti non afroamericani.
Tabella 1. Diagnosi di nefrosclerosi. Dati clinici sospetti
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