Brown era una terza base nel baseball semiprofessionale nel 1898 quando il lanciatore della sua squadra non si presentò per una partita e Brown fu messo a lanciare. I giocatori della lega notarono subito lo spin e il movimento creato dall’insolita presa di Brown. Fred Massey, pronipote di Brown, disse: “Non solo curvava, ma curvava e cadeva allo stesso tempo”, disse Massey. “Lo rendeva estremamente difficile da colpire e se lo colpivi, lo colpivi nel terreno non riuscivi a passarci sotto”. Dopo una spettacolare carriera nelle minor league iniziata a Terre Haute della Three-I League nel 1901, Brown arrivò nelle major piuttosto tardi, a 26 anni, nel 1903, e durò fino al 1916 quando era vicino ai 40 anni.
Il periodo più produttivo di Brown fu quando giocò per i Chicago Cubs dal 1904 al 1912. Durante questo periodo, ha vinto 20 o più partite sei volte e ha fatto parte di due campionati delle World Series. Il manager dei New York Giants John McGraw considerava i suoi Christy Mathewson e Brown come i due migliori lanciatori della National League. Infatti, Brown sconfisse Mathewson in gara altrettanto spesso, più significativamente nella partita finale della stagione regolare della stagione 1908. Brown aveva un vantaggio in carriera di 13-11 su Mathewson, con una no-decisione nei loro 25 incontri di lancio.
Lo sforzo più importante di Brown in una singola partita fu la gara che decise il titolo tra i Cubs e i New York Giants l’8 ottobre 1908, a New York. Con Mathewson che iniziava per i Giants, il partente dei Cubs Jack Pfiester partì debolmente e fu rapidamente sostituito da Brown, che tenne i Giants sotto controllo per il resto della partita e i Cubs prevalsero per 4-2, vincendo il titolo. I Cubs andarono poi a vincere il loro secondo campionato consecutivo delle World Series, il loro ultimo fino al 2016, un arco di 108 anni.
Alla fine del 1909, Brown era in una squadra che ha giocato alcune partite a Cuba. Aveva pianificato di trascorrere l’inverno lì, ma tornò a casa quando prese una malattia misteriosa. Brown vide un’azione limitata nel 1912 e fu rilasciato dai Cubs in ottobre, una settimana prima di compiere 36 anni. Poco dopo, consultò un medico per una malattia minore. Esaminando il ginocchio di Brown, il medico consigliò a Brown di ritirarsi dal baseball perché rischiava di perdere l’uso della gamba. Tuttavia, Brown continuò a giocare, firmando con i Louisville Colonels, che lo scambiarono con i Cincinnati Reds per la stagione 1913.
Dopo la stagione 1913, Brown passò alla Federal League, firmando il suo contratto lo stesso giorno di Joe Tinker. Mentre Tinker andò ai Chicago Whales, Brown fu il player-manager dei St. Louis Terriers nel 1914. Brown fu licenziato come manager in agosto, poi finì la stagione con i Brooklyn Tip-Tops, e si diceva che si sarebbe ritirato di nuovo nell’ottobre 1914. Rimase nella lega e giocò per i Chicago Whales nel 1915. Tornò ai Cubs per la sua ultima stagione nel 1916. Brown e Mathewson avvolto le loro rispettive carriere da squaring off il 4 settembre 1916, nella seconda partita di un doubleheader Labor Day. La partita fu annunciata come l’ultimo incontro tra i due vecchi guerrieri del baseball, e si sarebbe rivelata l’ultima partita di ciascuna delle loro carriere. La partita è stata ad alto punteggio, le due squadre combinando per 33 colpi. Ma con entrambe le squadre ben indietro nella corsa al titolo, i due uomini hanno giocato l’intera partita. I Reds di Mathewson prevalsero 10-8 sui Cubs di Brown, mentre il rally dei Cubs al nono inning non ebbe successo.
Brown finì la sua carriera nella Major League con un record di 239-130, 1375 strikeout e una ERA di 2,06, la terza migliore ERA nella storia della Major League Baseball tra i giocatori indotti nella Hall of Fame, dopo Ed Walsh e Addie Joss. Il suo 2,06 ERA è il migliore nella storia della MLB per qualsiasi lanciatore con più di 200 vittorie. Brown era uno switch-hitter, il che era ed è insolito per un lanciatore. Ha preso un po ‘di orgoglio nel suo colpire, e aveva una media di battuta discreta per un lanciatore, compilando una carriera .206 media di battuta (235-per-1143) con 93 corse, 2 home run e 73 RBI.