FARMACOLOGIA CLINICA
Farmacologia clinica
Dopo una dose endovenosa di 1 grammo, le concentrazioni nel siero erano 110 mcg/mL a 5 minuti, diminuendo a meno di 1 mcg/mL a 4 ore. L’emivita dopo una dose endovenosa va da 41 a 59 minuti. Circa l’85% della cefoxitina viene escreta invariata dai reni in un periodo di 6 ore, risultando in alte concentrazioni urinarie. Probenecid rallenta l’escrezione tubulare e produce livelli sierici più alti e aumenta la durata delle concentrazioni sieriche misurabili.
Cefoxitin passa nei fluidi pleurici e articolari ed è rilevabile in concentrazioni antibatteriche nella bile.
In uno studio pubblicato su pazienti geriatrici di età compresa tra 64 e 88 anni con funzione renale normale per la loro età (clearance della creatinina da 31,5 a 174,0 mL/min), l’emivita della cefoxitina variava da 51 a 90 minuti, risultando in concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto agli adulti più giovani. Questi cambiamenti sono stati attribuiti alla diminuzione della funzione renale associata al processo di invecchiamento.
Microbiologia
Meccanismo d’azione
La cefoxitina è un agente battericida che agisce tramite inibizione della sintesi della parete cellulare batterica. La cefoxitina ha attività in presenza di alcune betalattamasi, sia penicillinasi che cefalosporinasi, di batteri Gram-negativi e Gram-positivi.
Meccanismo di resistenza
La resistenza alla cefoxitina è principalmente attraverso l’idrolisi da parte delle betalattamasi, l’alterazione delle proteine leganti la penicillina (PBPs) e la diminuzione della permeabilità.
La cefoxitina ha dimostrato di essere attiva contro la maggior parte degli isolati dei seguenti batteri, sia in vitro che nelle infezioni cliniche come descritto nella sezione INDICAZIONI E USO:
Batteri Gram-positivi
Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina)
Staphylococcus epidermidis (solo isolati sensibili alla
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Batteri Gram-negativi
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.
Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma il loro significato clinico è sconosciuto. Almeno il 90% dei seguenti microrganismi presenta una concentrazione minima inibitoria (MIC) in vitro inferiore o uguale al breakpoint di suscettibilità della cefoxitina. Tuttavia, l’efficacia della cefoxitina nel trattamento delle infezioni cliniche dovute a questi microrganismi non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.
Batteri Gram-negativi
Eikenella corrodens (non produttori di beta-lattamasi)
Batteri anaerobi
Clostridium perfringens
Prevotella bivia
Metodi di test di sensibilità
Quando disponibili, il laboratorio di microbiologia clinica dovrebbe fornire al medico i risultati dei test di suscettibilità in vitro per i prodotti farmaceutici antimicrobici utilizzati negli ospedali residenti come rapporti periodici che descrivono il profilo di suscettibilità dei patogeni nosocomiali e acquisiti in comunità. Questi rapporti dovrebbero aiutare il medico a selezionare un prodotto farmaceutico antibatterico per il trattamento.
Tecniche di diluizione
I metodi quantitativi sono usati per determinare le concentrazioni minime inibitorie antimicrobiche (MIC). Queste MIC forniscono una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Le MIC devono essere determinate utilizzando un metodo di prova standardizzato1,3. I valori MIC devono essere interpretati secondo i criteri forniti nella tabella 1.
Tecniche di diffusione
I metodi quantitativi che richiedono la misurazione dei diametri delle zone forniscono anche stime riproducibili della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. La dimensione della zona fornisce una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. La dimensione della zona dovrebbe essere determinata utilizzando un metodo di prova standardizzato2,3. Questa procedura utilizza dischi di carta impregnati di 30 mcg di cefoxitina per testare la suscettibilità dei microrganismi alla cefoxitina. I criteri interpretativi della diffusione su disco sono forniti nella tabella 1.
Tabella 1. Criteri interpretativi del test di suscettibilità per la cefoxitina2,4
| Concentrazioni minime inibitorie (mcg/mL)5,6 |
Diametri di diffusione del disco (mm) |
|||||
| Patogeno | S | I | R | S | I | R |
| Enterobacteriaceae | ≤4 | 8 | ≥16 | Non applicabile | ||
| Neisseria gonorrhoeaea | ≤2 | 4 | ≥8 | ≥28 | da 24 a 27 | ≤23 |
| batterianaerobi | ≤4 | 8 | ≥16 | Non applicabile | ||
| Basato su un regime di dosaggio di 2 g ogni 6 ore a L’efficacia clinica della cefoxitina per il trattamento di organismi che producono risultati intermedi è sconosciuta2. b I valori derivati utilizzando sia il sangue di Brucella che l’agar Wilkins Chalgren sono considerati equivalenti. I valori per agar e microdiluizione in brodo sono considerati equivalenti4. |
||||||
Un rapporto di Suscettibile indica che l’antimicrobico è probabile che inibisca la crescita del patogeno se il composto antimicrobico raggiunge la concentrazione nel sito di infezione necessaria per inibire la crescita del patogeno. Un rapporto di intermedio indica che il risultato dovrebbe essere considerato equivoco, e se il microrganismo non è completamente suscettibile a farmaci alternativi, clinicamente fattibili, il test dovrebbe essere ripetuto. Questa categoria implica una possibile applicabilità clinica nei siti del corpo in cui il farmaco è fisiologicamente concentrato o in situazioni in cui può essere utilizzato un alto dosaggio di farmaco. Questa categoria fornisce anche una zona cuscinetto che impedisce che piccoli fattori tecnici incontrollati causino grandi discrepanze nell’interpretazione. Un rapporto di resistente indica che è improbabile che l’antimicrobico inibisca la crescita dell’agente patogeno se il composto antimicrobico raggiunge le concentrazioni solitamente raggiungibili nel sito di infezione; dovrebbe essere selezionata un’altra terapia.
Controllo di qualità
Le procedure di test di suscettibilità standardizzate richiedono l’uso di controlli di laboratorio per monitorare e garantire l’accuratezza e la precisione delle forniture e dei reagenti usati nel test, e le tecniche dell’individuo che esegue il test1,2,3,4. La polvere di cefoxitina standard dovrebbe fornire il seguente intervallo di valori MIC riportati nella tabella 2. Per la tecnica di diffusione con il disco da 30 mcg, devono essere raggiunti i criteri della Tabella 7.
Tabella 2. Intervalli accettabili di controllo della qualità per la cefoxitina/
| Ceppo QC | Concentrazioni minime inibitorie (mcg/mL) |
Zona di diffusione del disco Diametri (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 2 a 8 | 23 a 29 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.5 a 2 | 33 a 41 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | 23 a 29 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 1 a 4 | – |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (metodo su agar) | da 4 a 16 | – |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (metodo su brodo) | da 2 a 8 | – |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (metodo in agar) | 8 a 32 | – |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (metodo in brodo) | 8 a 64 | – |
| Eubacterium lentum ATCC 43055 (metodo in agar) | da 4 a 16 | – |
| Eubacterium lentum ATCC 43055 (metodo in brodo) | 2 a 16 | – |
Studi clinici
Una prospettiva, è stato condotto uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per determinare l’efficacia della profilassi a breve termine con MEFOXIN in pazienti sottoposte a taglio cesareo che erano ad alto rischio di successiva endometrite a causa della rottura delle membrane. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere tre dosi di placebo (n = 58), una singola dose di MEFOXIN (2 g) seguita da due dosi di placebo (n = 64), o un regime di tre dosi di MEFOXIN (ogni dose consiste di 2 g) (n = 60), dato per via endovenosa, di solito a partire dal momento del taglio del cordone ombelicale, con la seconda e terza dose data 4 e 8 ore post-operatoria. L’endometrite si è verificata in 16/58 (27,6%) pazienti con placebo, 5/63 (7,9%) pazienti con una sola dose di MEFOXIN e 3/58 (5,2%) pazienti con tre dosi di MEFOXIN. Le differenze tra i due gruppi trattati con MEFOXIN e placebo rispetto all’endometrite erano statisticamente significative (p < 0,01) a favore di MEFOXIN. Le differenze tra i regimi a una e tre dosi di MEFOXIN non erano statisticamente significative.
Due studi randomizzati in doppio cieco hanno confrontato l’efficacia di una singola dose di 2 grammi di MEFOXIN per via endovenosa con una singola dose di 2 grammi di cefotetan per via endovenosa nella prevenzione delle infezioni correlate al sito chirurgico (morbilità maggiore) e delle infezioni non correlate al sito (morbilità minore) in pazienti dopo il parto cesareo. Nel primo studio, 82/98 (83,7%) pazienti trattati con MEFOXIN e 71/95 (74,7%) pazienti trattati con cefotetan non hanno sperimentato alcuna morbilità maggiore o minore. La differenza nei risultati in questo studio (95% CI: -0,03, +0,21) non era statisticamente significativa. Nel secondo studio, 65/75 (86,7%) pazienti trattati con MEFOXIN e 62/76 (81,6%) pazienti trattati con cefotetan non hanno avuto alcuna morbilità maggiore o minore. La differenza nei risultati in questo studio (95% CI: -0,08, +0,18) non era statisticamente significativa.
Negli studi clinici di pazienti con infezioni intra-addominali dovute a microrganismi del gruppo Bacteroides fragilis, i tassi di eradicazione a 1 o 2 settimane dopo il trattamento per gli isolati erano nell’intervallo dal 70% all’80%. I tassi di eradicazione per le singole specie sono elencati di seguito:
| Bacteroides distasonis | 7/10 | (70%) |
| Bacteroides fragilis | 26/33 | (79%) |
| Bacteroides ovatus | 10/13 | (77%) |
| B. thetaiotaomicron | 13/18 | (72%) |
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement, CLSI document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metodi per il test di suscettibilità antimicrobica dei batteri anaerobi; Standard approvato – ottava edizione, documento CLSI M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
5. Carver PL, Nightingale CH e Quintiliani R. Farmacocinetica e farmacodinamica della cefoxitina totale e non legata e del cefotetan in volontari sani. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106
6. Rapporto CLSI 8 – 11 gennaio 2005 (e 284)